чем опасны ингибиторы протонной помпы

Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы

Обзор суммирует последние литературные данные об ожидаемых и новых неожиданных нежелательных эффектах ингибиторов протонных помп и наиболее значимых межлекарственных взаимодействиях на уровне абсорбции/метаболизма.

This review summarizes the recent literature on the potential expected and new unexpected side-effects of proton pump inhibitors and the most important absorption/metabolism drug-drug interactions.

Кислотозависимые заболевания представляют большую группу страданий, требующих зачастую пожизненной кислотосупрессивной терапии. С позиции патогенеза, прогнозируемой эффективности и безопасности, рациональным выбором для длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эпигастрального болевого синдрома, профилактики НПВП-гастропатии, лечения синдрома Золлингера–Эллисона является класс препаратов, названных «ингибиторы протонного насоса или помпы» (ИПП). В Анатомо-терапевтическо-химической международной системе классификации лекарственных средств (АТХ) эта группа препаратов имеет код A02BC и входит в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» [1]. В Российской Федерации зарегистрировано 5 лекарственных средств: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол [2].

ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП. Большинство пациентов лечились ИПП более 180 дней [3]. Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках экспериментов доказан широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, разовые пероральные дозы омепразола до 400 мг не вызывали каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. Однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов. Повышение дозы до 280 мг сопровождалось общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза рабепразола, принятая преднамеренно, составила 160 мг с минимальными нежелательными явлениями, не потребовавшими лечения [2].

Как и другие лекарственные препараты, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным эффектом считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований были зафиксированы неспецифические неблагоприятные нежелательные эффекты, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до

Н. В. Захарова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник

Современные взгляды на безопасность длительной терапии ингибиторами протонной помпы. Обзор литературы

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В настоящее время в структуре обращаемости взрослого населения по поводу болезней органов пищеварения ведущая роль принадлежит кислотозависимым заболеваниям (КЗЗ). Появление ингибиторов протонной помпы (ИПП) на фармацевтическом рынке создало революционный прорыв в лечении КЗЗ. Препараты этой группы относятся к наиболее часто назначаемым. ИПП являются базисными средствами в лечении КЗЗ, обязательным компонентом эрадикационной терапии, применяются для лечения НПВП-гастропатии. При многих заболеваниях требуется длительная кислотосупрессивная терапия, что порождает вопрос о безопасности длительного назначения этих препаратов. В обзорной статье представлены современные данные о возможных нежелательных эффектах длительной терапии со стороны различных органов и систем, которые следует принимать во внимание при назначении ИПП пациентам: дефицит магния и В12, гипергастринемия, риск развития опухолей, острый интерстициальный нефрит, синдром избыточного бактериального роста в кишечнике, риск сердечно-сосудистых катастроф, остеопороз и повышенный риск возникновения переломов, а также повышенный риск у больных циррозом печени. Приведен перечень профилактических мероприятий для снижения риска развития подтвержденных побочных нежелательных эффектов ИПП.

Ключевые слова: кислотозависимые заболевания, ингибиторы протонной помпы, кислотосупрессия, нежелательные эффекты.

Для цитирования: Ахмедов В.А., Ноздряков В.А. Современные взгляды на безопасность длительной терапии ингибиторами протонной помпы. Обзор литературы. РМЖ. 2017;10:765-768.

Modern views on the safety of prolonged therapy with proton pump inhibitors. Literature review
Akhmedov V.A., Nozdryakov V.A.

Omsk State Medical University

At present, acid-dependent diseases (ADD) play the leading role in the structure of the adult population’s appeal for the digestive system diseases. The appearance of proton pump inhibitors (PPIs) in the pharmaceutical market has created a revolutionary breakthrough in the treatment of ADD. Preparations of this group are most often prescribed. PPIs are the basic means in the treatment of ADD and an obligatory component of eradication therapy, they are also used to treat NSAIDs-gastropathy. Many diseases require long-term acid-suppressive therapy, which raises the question of the safety of long-term administration of these drugs. The review presents current data on the possible adverse effects of prolonged therapy on various organs and systems that should be taken into account when assigning IPP to patients: magnesium and B12 deficiency, hypergastrinemia, the risk of tumors growth, acute interstitial nephritis, small bowel bacterial overgrowth syndrome, the risk of cardiovascular accidents, osteoporosis and an increased risk of fractures, as well as an increased risk in patients with cirrhosis of the liver. The authors also describe preventive measures to reduce the risk of confirmed adverse effects of PPI.

Key words: acid-dependent diseases, proton pump inhibitors, acid suppression, adverse effects..
For citation: Akhmedov V.A., Nozdryakov V.A. Modern views on the safety of prolonged therapy with proton pump inhibitors. Literature review // RMJ. 2017. № 10. P. 765–767.

Обзор посвящен вопросам безопасности длительного приема ингибиторов протонной помпы

Введение

Дефицит магния

Гипергастринемия и риск развития опухолей

Дефицит витамина B12

Острый интерстициальный нефрит

Остеопороз и повышенный риск возникновения переломов

Синдром избыточного бактериального роста в кишечнике

Риск сердечно-сосудистых катастроф

Повышенный риск у больных циррозом печени

Заключение

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Безопасность использования ингибиторов протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) безопасны и эффективны в лечении кислотозависимых заболеваний. Пожилым больным гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), получающих несколько препаратов на фоне приема ИПП с учетом лекарственного взаимодействия, пред

The inhibitors of proton pump (IPP) are safe and effective in the treatment of the acid-dependent diseases. In the elderly patients with gastro esophageal reflux disease (GERB), receiving several preparations against the background of the method IPP taking into account drug interaction, preference should be given to pantoprazol.

Так называемые кислотозависимые заболевания включают в себя целый комплекс патологических процессов, протекающих на фоне, под воздействием или при нарушении кислотообразования в желудке. К сожалению, распространенность данных заболеваний в последнее время только увеличивается.

Кислотозависимые заболевания могут проявляться в самом разном возрасте. Такие тяжелые состояния, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), рефлюкс-эзофагит с эрозиями слизистой оболочки пищевода, встречаются отнюдь не только у взрослых и пожилых больных, но даже и у детей первого года жизни. Ошибочное мнение о том, что у детей младшего возраста соляной кислоты в желудке вырабатывается крайне мало, опроверг еще в середине 1980-х гг. А. В. Мазурин, показав, что даже у новорожденного ребенка вырабатывается достаточное количество концентрированной кислоты. Безусловно, объем и концентрацию кислоты в различных возрастах необходимо оценивать относительно объема желудка и качества пищи, съедаемой человеком, в разные периоды жизни (табл.) [1].

Избыточное количество соляной кислоты и агрессивных желудочных ферментов является мощным повреждающим фактором слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, что подтверждает постулат, выдвинутый К. Шварцем еще в 1910 г.: «Нет кислоты — нет язвы». К другим факторам агрессии можно отнести различные лекарственные препараты, Helicobacter pylori, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта.

В настоящее время под кислотозависимыми заболеваниями подразумевают хронические многофакторные патологические процессы, требующие длительной терапии и повышающие вероятность назначения сопутствующего лечения [2]. Для нейтрализации избыточно образующейся кислоты и лечения собственно самих кислотозависимых заболеваний используют средства, препятствующие образованию кислоты в желудке или способствующие нейтрализации уже образовавшейся кислоты в просвете желудка.

В настоящее время существует три основных группы препаратов, используемых для лечения кислотозависимых состояний.

К первой из них относятся антациды. Однако использование антацидных препаратов не может радикально решить проблему. Антацидные препараты достаточно быстро нейтрализуют кислоту, находящуюся в просвете желудка. Однако препараты этой группы имеют несколько недостатков. В первую очередь — незначительная продолжительность действия. Даже самые длительно действующие препараты «работают» не более 1,5 часов. По этой причине для достижения необходимого эффекта лечение антацидами требует частого назначения больших доз препаратов. Длительное использование антацидов может привести к развитию побочных и нежелательных эффектов. Побочные эффекты применения антацидов могут проявляться банальным нарушением стула с появление запоров или, наоборот, диареи, в зависимости от того, какие по составу антацидные препараты принимал больной — алюминий- или магнийсодержащие. Кроме того, длительное использование антацидов может привести к нарушению минерального баланса в организме с развитием алкалоза. Терапия антацидами не контролирует выработку соляной кислоты и не может использоваться как основной метод лечения кислотозависимых состояний.

К другой группе средств, используемых для лечения кислотозависимых заболеваний, относятся блокаторы Н₂-рецепторов гистамина. Ингибирование Н₂-рецепторов гистамина на поверхности париетальной клетки снижает секрецию кислоты. Однако и у этой группы лекарственных средств имеются свои недостатки. Терапевтическая эффективность обеспечивается высоким уровнем препарата в крови, что иногда требует его многократного приема [3]. При использовании блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка подавление желудочной секреции достигается воздействием на один тип рецепторов, при этом гиперсекреция соляной кислоты может быть обусловлена стимуляцией других рецепторов, также имеющихся на поверхности клетки, — гастриновых или ацетилхолиновых [4]. Наконец, при использовании этих препаратов может развиться толерантность к ним и появиться синдром «рикошета». Толерантность может развиться уже через два дня после начала лечения [5], поэтому в настоящее время блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов практически не используют для лечения.

ИПП, действуя на париетальную клетку, контролирует дневную, стимулированную пищей и ночную секреции, ингибирует продукцию соляной кислоты независимо от стимула, воздействующего на рецепторы париетальных клеток, не вызывает развития синдрома «рикошета» и толерантности, быстро подавляет секрецию кислоты. Именно поэтому ИПП позволяют осуществлять 24-часовой контроль за желудочной секрецией и является основным средством для лечения кислотозависимых заболеваний.

При повышении уровня внутрижелудочного рН на фоне приема (особенно длительного и в больших дозах) ИПП развивается гипергастринемия, обусловленная реакцией G-клеток. Кислотная продукция регулируется по механизму отрицательной обратной связи: при сдвиге рН в щелочную сторону происходит активизация гастринпродуцирующих клеток и секреция гастрина, который воздействует и на париетальные клетки непосредственно, и на энтерохромаффиноподобные (ECL) клетки. Гастрин и гистамин, продуцируемый ECL-клетками, служат активирующими стимулами для париетальных клеток — возобновляется кислотная продукция. При назначении ИПП интрагастральный рН находится под лекарственным контролем, а ответная гипергастринемия является ожидаемым эффектом [7].

Опасна ли длительная гипергастринемия на фоне применения ИПП, особенно в плане развития онкологических процессов? На этот вопрос дали ответ результаты экспериментов, проводимых на крысах при долговременном введении ИПП. Так, было показано существенное увеличение уровня гастрина и возможность возникновения карциноидных опухолей, исходящих из ECL-клеток, причем гиперплазия ECL-клеток зависит от дозы ИПП и от пола животного [8, 9]. В дальнейшем были выделены существенные различия между вероятностью развития опухолей из ECL-клеток в эксперименте на крысах и при применении ИПП у человека: различная подверженность повреждению слизистой оболочки желудка гипергастринемии (в эксперименте гипергастринемия развивается лишь при пожизненном приеме ИПП) и видовая генетическая предрасположенность ECL-клеток крыс к гиперплазии [10].

В целом, учитывая многолетний опыт использования ИПП в клинической практике, на основании многих метаанализов не было зафиксировано ни одного случая возникновения не только карциноида, но даже предстадий карциноида. Терапия лансопразолом длительностью до 4 лет, омепразолом — до 7 лет не была связана с каким-либо неопластическим или диспластическим процессом в эндокринных или неэндокринных клетках желудка.

Метаболизм практически всех существующих ингибиторов протонной помпы совершается преимущественно в печени цитохромом Р450. В результате конкурентного взаимодействия ИПП и других лекарственных веществ, метаболизм которых проходит также с участием этого цитохрома, прием ИПП может влиять на печеночный метаболизм некоторых лекарственных средств, изменяя их активность. ИПП могут потенциально изменять растворимость других веществ или нарушать их высвобождение из лекарственных форм с рН-зависимой растворимостью. Чем больше препаратов принимает больной, тем выше вероятность взаимодействий между ними [11]. В клинической практике лекарственное взаимодействие с участием замещенных бензимидазолов редко имеет существенное значение, однако рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами, одновременно принимающими омепразол и фенитоин или варфарин. Возможно, что лансопразол влияет на метаболизм теофиллина через CYP1A2 [12].

Данные эпидемиологических исследований и, в частности, исследование МЭГРЕ, проведенное в России, инициированное Центральным научно-исследовательским институтом, свидетельствует, что распространенность ГЭРБ увеличивается с возрастом населения. Если у респондентов до 44 лет количественные признаки ГЭРБ выявляются в 10,8%, то после 60 лет — в 18,8%, при этом у пожилых женщин распространенность ГЭРБ достигает 24%. У больных пожилого возраста, как правило, наблюдается несколько хронических заболеваний. Так, по данным А. А. Машаровой (2008), у 59,3% пожилых больных ГЭРБ выявляется артериальная гипертензия, у 41,1% — ишемическая болезнь сердца (ИБС). А проведенное в Великобритании многоцентровое исследование показало, что из 5453 пациентов с ГЭРБ, наблюдавшихся в 360 лечебных учреждениях, у 20,1% имелась сопутствующая артериальная гипертензия, 16,8% больных страдали артритами, у 13,6% имелась ИБС, у 10% определялись хронические обструктивные заболевания легких, у 8,8% — психические расстройства [13].

Таким образом, ИПП являются проверенным, безопасным и достаточно мощным инструментом, стоящим на пути кислотозависимых заболеваний. Пожилым больным с ГЭРБ, нуждающимся в одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов на фоне приема ИПП с учетом профиля лекарственного взаимодействия, предпочтение следует отдавать пантопразолу, к примеру, препарату Контролок.

Литература

П. Л. Щербаков, доктор медицинских наук, профессор

ГБУЗ ЦНИИГ ДЗМ, Москва

Источник

Вопросы безопасности ингибиторов протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы относятся к одной их самых назначаемых групп лекарственных препаратов в гастроэнтерологии и при внутренних болезнях. Хорошая переносимость и малое количество побочных эффектов при недлительном назначении хорошо известны. Однако

Proton pump inhibitors is one of the most prescribed groups of preparations in gastroenterology and internal diseases. Good tolerance and insignificant side effects in short-term prescription are well-known. However, significant extension of the time of their administration cause the necessity of thorough observation of occurrence of undesirable events in their long-term application.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным препаратам во всем мире и широко используются для подавления кислотопродукции с 1989 г. Особенно резко возросло их назначение в связи с их эффективностью в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и язвенной болезни. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП, а ежегодные продажи возросли до 13,9 биллионов долларов. С 2009 г. по 2013 г. количество назначений ИПП выросло с 146 до 164 млн. Например, в Испании доля их продаж заняла 5,5% всего оборота лекарственных средств по стране [1].

Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках широкомасштабных клинических исследований показаны безопасность и широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов, как и прием омепразола в дозе 400 мг. Прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как и прием омепразола в дозе 560 мг и рабепразола в дозе 160 мг. Минимальные нежелательные реакции не потребовали лечения [2, 3].

В реальной клинической практике длительность приема ИПП возрастает согласно рекомендациям международных исследований [1]. Так, необходимость длительного приема ИПП возникает при часто рецидивирующих кислотозависимых заболеваниях (КЗЗ), тяжелых формах ГЭРБ, пищеводе Барретта, приеме низких доз Аспирина в группах риска.

Значимое внимание в настоящее время фокусируется на эффектах долгосрочного приема ИПП.

Одним из важнейших моментов оценки безопасности любого препарата является его эмбриотоксическое действие. Публикация 2010 г., выполненная на анализе 840 968 родов; 5082 беременных женщины получали ИПП за 4 недели до зачатия и в первый триместр беременности. Основной вывод данного масштабного исследования следующий: прием ИПП в первом триместре беременности не ассоциирован с увеличением больших дефектов при рождении [7].

Физиологически длительное применение ИПП может вызвать кислотно-щелочной дисбаланс в ЖКТ. Желудочный сок имеет рН ниже 4 и обладает мощным бактерицидным действием. Соляная кислота является одним из барьеров против проникновения инфекций из верхних отделов ЖКТ, по этой причине гипохлоргидрия связана с увеличением частоты кишечных и респираторных инфекций, вызванных микроаспирацией.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты при длительном лечении ИПП повышенный базальный рН желудочного сока подавляет секрецию соматостатина D-клетками антрального отдела желудка. При этом утрачивается его сдерживающее действие на секрецию гастрина G-клетками, сывороточная концентрация которого в результате повышается [5]. Исследования всех имеющихся на рынке ИПП показали повышение уровня гастрина на фоне лечения у большинства больных, который достигал максимума через 1–3 года и больше не повышался. У пациентов с гастритом, инфицированных Helicobacter pylori, отмечена тенденция к большему повышению уровня гастрина, чем у неинфицированных [8].

Гастрин стимулирует рост нескольких типов эпителиальных клеток, в т. ч. клеток поджелудочной железы, желудка и слизистой оболочки толстой кишки. Исследование, вызвавшее опасение в отношении риска развития рака у человека, выполнено на трансгенных мышах с мутантной формой АРС (APCMin–/+). В эксперименте удалось показать влияние индуцированной омепразолом гипергастринемии на скорость пролиферации клеток аденомы и сокращение продолжительности жизни мышей на 23%. В эпидемиологическом исследовании, в котором участвовало 128 992 пациента из программы Kaiser Health, Thorburn и соавт. отметили увеличенный риск колоректального рака при повышенном сывороточном уровне гастрина [8].

Гипергастринемия у людей, длительно (от 5 до 15 лет) непрерывно принимающих ИПП, действительно сопровождалась гиперплазией энтерохромаффинноподобных клеток желудка, увеличением массы обкладочных клеток, увеличением уровня хромогранина А (CgA), но концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню в течение 1–2 недель после прекращения лечения, и ни в одном случае не отмечалось развития рака или нейроэндокринных опухолей [9]. И в других проведенных эпидемиологических исследованиях среди больных, более 5 лет получавших ИПП, не было выявлено повышенного риска развития рака ЖКТ [10].

В наиболее продолжительном исследовании при 15-летней непрерывной терапии оригинальным пантопразолом (Контролок®) больных с тяжелым течением КЗЗ показаны его высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность [9]. Имеются противоречивые данные относительно риска развития полипов желудка на фоне длительной терапии ИПП. Однако многолетние наблюдения позволяют сделать вывод о том, что риск малигнизации этих полипов крайне низок, особенно при условии эрадикации Helicobacter pylori [10].

Широко обсуждались вопросы возникновения различных инфекций при длительной терапии ИПП, в частности псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile.

По данным нескольких недавних обсервационных исследований и метаанализов в 23 исследованиях из 28 показан повышенный риск больничных и внебольничных инфекций, вызванных Clostridium difficile (от 1,4 до 2,5). В группу наиболее высокого риска попадают пожилые пациенты, полиморбидные пациенты, принимающие другие лекарственные препараты совместно с ИПП, в том числе разные антибактериальные средства, находящиеся на длительной госпитализации, после или на фоне химиотерапии, после трансплантации, с воспалительными заболеваниями кишечника [11].

При повышенном рН желудочного содержимого вегетативные формы Clostridium difficile сохраняют жизнеспособность, поэтому при приеме ИПП риск колонизации кишечника этими бактериями увеличивается [11].

Не исключено, что сильное подавление секреции соляной кислоты может повышать риск других кишечных инфекций. Метаанализ от 2007 г. обобщил 6 исследований такого риска [12]. Диагноз кишечной инфекции ставился на основании либо выделения возбудителя в культуре (Clostridium difficile, Escherichia coli, Salmonella spp., Campylobacter spp. и Shigella spp.), либо клинической картины (по критериям острых диарейных заболеваний). Все 6 исследований выявили повышенный риск острой бактериальной кишечной инфекции при приеме ИПП, отношение шансов (ОШ) составило 3,33 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 1,84–6,02).

Кислотность желудочного сока имеет важное значение для всасывания витамина В₁₂. В большинстве исследований показано снижение всасывания связанного с белками витамина В₁₂ [13]. При ахлоргидрии нарушается переход пепсиногена в пепсин, что приводит к нарушению всасывания и развитию В₁₂-дефицитного состояния и анемии [13]. Результаты крупного сравнительного ретроспективного исследования 25 956 пациентов с верифицированной В₁₂-дефицитной анемией позволяют сделать вывод о том, что применение антисекреторной терапии в течение двух и более лет статистически значимо ассоциировано с повышением риска В₁₂-дефицита (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,58–1,73) [13].

Подавление секреции соляной кислоты может влиять и на всасывание железа, которое происходит в проксимальном отделе тонкой кишки. Большая часть железа в продуктах питания представляет собой негемовое железо (преимущественно трехвалентное). На гемовое железо приходится лишь около 20% общего содержания железа в рационе, однако оно обладает наибольшей биодоступностью (порядка 25–30%). Железо всасывается в тонкой кишке только после солюбилизации соляной кислотой и окисления до двухвалентной формы Fе (II). Кратковременная гипохлоргидрия и ахлоргидрия при нормальном рационе не приводит ни к латентному, ни к явному дефициту железа в организме. Однако длительная кислотосупрессивная терапия ИПП повышает риск развития железодефицитных состояний, вероятно, вследствие мальабсорбции железа [14].

Обсуждается вопрос о снижении минеральной плотности костной ткани вследствие подавления секреции соляной кислоты, приводящего к гипергастринемии и нарушению всасывания кальция и витамина В₁₂. Гипергастринемия стимулирует активность паращитовидных желез. Витамин В₁₂ участвует в функции остео­бластов и формировании костей [13]. Его дефицит повышает риск остеопороза (по данным исследований в 4–4,5 раза) [13]. В нескольких эпидемиологических исследованиях был выявлен повышенный риск переломов при лечении ИПП [15]. В популяционном исследовании в Великобритании лечение ИПП длительностью более года повышало риск переломов бедренной кости на 44% у лиц старше 50 лет, при этом риск зависел от дозы и длительности приема ИПП. В датском исследовании «случай-контроль» получены данные, сходные с результатами исследования GPRD в Великобритании; в 123 случаях недавнее или текущее лечение ИПП приводило к небольшому повышению риска остеопорозных переломов [15].

Зависимость риска от длительности лечения не оценивалась, однако наибольшая продолжительность терапии составляла всего 100 дней. Канадское популяционное исследование показало значительное повышение риска остеопорозных переломов (при приеме более 7 лет: ОШ 1,92; 95% ДИ 1,16–3,18) и особенно переломов бедренной кости при длительном лечении ИПП (более 5 лет) (ОШ 1,62; 95% ДИ 1,02–2,58), при приеме более 7 лет — ОШ 4,55 (95% ДИ 1,68–12,29) [15]. Однако результаты канадского мультицентрового популяционного исследования показали, что минеральная плотность костной ткани бедренной кости, тазобедренного и поясничного отдела позвоночника (L1-L4) исходно и через 5 и 10 лет на фоне приема ИПП не изменилась [16]. Заключение Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA) сформулировано следующим образом: риск переломов отсутствует при применении низких доз ИПП; только при приеме больших доз, при длительном, более одного года, приеме препаратов — особенно при приеме от 5 до 7 лет, у лиц старших возрастных групп и при наличии других факторов риска переломов (исходно при наличии остеопороза, малоподвижном образе жизни, дефиците витамина D, приеме некоторых других лекарственных средств имеется повышенный риск переломов бедра, позвоночника и запястья).

В литературе довольно часто появляются сообщения о повышении кардиоваскулярных рисков при длительном приеме ИПП. Частично такие риски связаны с развивающейся гипомагниемией. Первые случаи гипомагниемии были описаны при лечении омепразолом и эзомепразолом, позднее гипомагниемия отмечена и при применении других ИПП. Это означает, что данный побочный эффект является класс-специфичным. К 2011 г. зарегистрировано 38 случаев гипомагниемии в Adverse Event Reporting System (AERS) и 23 случая в литературе. Несмотря на единичные случаи, FDA опубликовало сообщение о гипомагниемии как о непредвиденном нежелательном явлении. Низкий уровень магния может привести к мышечному спазму (тетании), аритмиям, судорожному синдрому, к нарушению секреции паратгормона и к гипокалиемии.

Механизм развития гипомагниемии в настоящее время неясен. Возможно, он вызван генетическим дефектом всасывания магния, который усугубляется или провоцируется приемом ИПП.

Большое внимание уделяется вопросу лекарственных взаимодействий ИПП. Наиболее часто обсуждается проблема совместного применения ИПП с клопидогрелом. Ранее выполненная ретроспективная оценка нескольких исследований (с общим количеством пациентов более 20 тыс.), призванных оценить частоту острого коронарного синдрома в случае одновременного приема ИПП и клопидогрела (7,5 тысяч больных), показывает, что частота кардиоваскулярных событий увеличивается у пациентов, получающих ИПП с клопидогрелом, по сравнению с пациентами, получающими только клопидогрел [18].

Негативный эффект комбинации клопидогрела и ИПП связан с тем, что некоторые ИПП могут ингибировать цитохром P450 (изоформу CYP2C19), изменяя фармакокинетику клопидогрела [18]. Примером может служить омепразол, который метаболизируется в основном изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Исходное соединение обладает почти в 10 раз большей аффинностью к CYP2C19, чем к CYP3A4 [5].

Учитывая биотрансформацию, опосредованную изоферментами CYP2С19 и CYP3А4 системы цитохрома, представляется убедительным объяснение взаимодействия омепразола с другими субстратами или ингибиторами данной системы цитохрома. Омепразол и эзомепразол (чистый S-энантиомер омепразола) подвержены одинаковым метаболическим превращениям.

Рекомендации осторожного применения клопидогрела совместно с ИПП, в метаболизме которых преимущественно участвует цитохром CYP2С19 (омепразол), опубликованы на официальном сайте FDA в 2009 г. [www.fda.gov.]. В 2011 г. к омепразолу добавился эзомепразол.

17 марта 2010 г. на официальном сайте Европейского медицинского агентства по оценке лекарственных препаратов на соответствие требованиям, изложенным в Европейской Фармакопее (European Medicines Agency, EMEA), размещен документ «Public statement on interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors», также не рекомендующий применение клопидогрела совместно с омепразолом и эзомепразолом из-за возможных межлекарственных взаимодействий.

В настоящее время к ингибиторам CYP2С19 относят омепразол и эзомепразол.

Пантопразол также метаболизируется с участием CYP2C19 и CYP3A4, но, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы, обладает меньшей аффинностью к ферменту CYP2C19 [19].

В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев и пациентов, продемонстрировано отсутствие значимых метаболических взаимодействий при применении пантопразола в комбинации с антацидами, феназоном, кофеином, карбамазепином, цинакальцетом, кларитромицином, циклоспорином, диазепамом, диклофенаком, пироксикамом, варфарином и многими другими препаратами [5].

Таким образом, пантопразол в настоящее время является самым безопасным ИПП с позиции изученности и риска лекарственных взаимодействий. Известна и широко цитируется работа D. N. Juurlink с соавт., основанная на исследовании «случай-контроль», включающем 16 636 больных после острого инфаркта миокарда, показавшая увеличение риска повторного инфаркта миокарда при применении ИПП и клопидогрела (OШ 1,27; 95% ДИ 1,03–1,57) за исключением пантопразола. Его назначение не увеличивало риск повторного инфаркта миокарда (OШ 1,02; 95% ДИ 0,76–1,47) [18]. Аналогичные данные были получены K. M. Stockl с соавт. Ретроспективное когортное исследование, включавшее более 1000 больных, показало увеличение риска госпитализации в 1,93 раза (95% доверительный интервал 1,05–3,54) по поводу повторного острого инфаркта миокарда при применении клопидогрела и ИПП, за исключением пантопразола (OШ 2,18; 95% ДИ 0,88–5,39) [20].

Таким образом, пантопразол не вызывает существенного ингибирования CYP2C19 и не влияет на скорость метаболической активации клопидогрела, тогда как другие ИПП (омепразол и эзомепразол) уменьшают положительные (дезагрегантные) эффекты клопидогрела, вследствие замедления его перехода из пролекарства в собственно активную субстанцию.

Однако национальное когортное исследование, проводившееся в Дании и включавшее 56 406 больных после перенесенного инфаркта миокарда, показало рост на 30% различных кардиоваскулярных событий (повторный инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) в течение первого месяца при приеме ИПП независимо от приема клопидогрела [21]. Похожие данные были получены также в Дании у больных после коронарного стентирования в течение 1-летнего наблюдения и также независимо от приема клопидогрела [22].

Метаанализ 23 исследований показал, что в 7 из них (107 423 больных) выявлена ассоциация между приемом ИПП и увеличением кардиоваскулярного риска (OШ 1,28; 95% CI 1,14–1,44) [23].

Недавний анализ 16 млн документов из двух независимых баз данных выявил увеличение случаев инфаркта миокарда при назначении ИПП независимо от возраста и приема клопидогрела (OШ 1,16; 95% CI 1,09–1,24). Однако обзор Melloni и соавт., включающий 35 исследований, выявил что в 31 из 34 исследований не прослеживалось связи между кардиоваскулярными событиями и приемом ИПП [25].

Среди возможных механизмов влияния ИПП на частоту кардиоваскулярных событий обсуждаются электролитные нарушения, дефицит витаминов, в том числе вследствие мальабсорбции, а также уменьшение активности NO-синтазы оксида азота и ряда других ферментов, участвующих в регуляции сосудистого гомеостаза и функционирования эндотелия [25, 26].

В когортном исследовании, проведенном в Германии и включавшем 3327 пациентов в возрасте старше 75 лет, было продемонстрировано, что лица, принимавшие ИПП, имели более высокий риск развития деменции (ОШ 1,38; 95% ДИ 1,04–1,83) и болезни Альцгеймера (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,01–2,06) по сравнению с теми, кто не принимал данные препараты [27].

Однако в исследовании A. Brooker с соавт., опубликованном в 2016 г., на основании анализа данных 11 956 пациентов по типу случай-контроль среди факторов, повышающих риск деменции, были выявлены сахарный диабет, дислипидемия, инсульт, болезнь Паркинсона, наличие в анамнезе черепно-мозговых травм, ишемической болезни сердца, злоупотребление алкоголем. К факторам, уменьшающим риск деменции, были отнесены: прием статинов (ОШ 0,94; 95% ДИ 0,90–0,99) и ИПП (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,90–0,97) и гипотензивная терапия (ОШ 0,96; 95% ДИ 0,94–0,99) [29].

Результаты некоторых проводимых исследований в отношении побочных эффектов ИПП указывали на наличие связи между приемом данных препаратов и развитием пневмонии [6]. Однако в последующем стало ясно, что имела место протопатическая ошибка, т. е. симптомы, которые послужили основанием для назначения препарата, были связаны с развившимся позднее заболеванием. В исследовании Dublin et al. авторы также не обнаружили повышенного риска внебольничной пневмонии при приеме ИПП. Такая точка зрения подкрепляется данными последующего метаанализа: с учетом вероятности протопатической ошибки не было обнаружено ассоциации между приемом ИПП и внебольничной пневмонией [6].

Официально зарегистрирован очень редкий побочный эффект у рабепразола — подострая кожная форма красной волчанки. Это касается приема препарата при высокой солнечной инсоляции.

Однако наряду с вышеописанными нежелательными эффектами выявляются и некоторые интересные эффекты ИПП, которые можно отнести к плейотропным. Так, начиная с 2009 г. стали появляться работы, связывающие прием ИПП со снижением гликированного гемоглобина и уровня глюкозы крови у больных сахарным диабетом 2-го типа. В большинстве исследований в качестве ИПП был использован пантопразол. Трудно пока сказать, присущ ли этот эффект всем ИПП или только пантопразолу. Возможный механизм действия связан с влиянием гастрина на рецепторы бета-клеток поджелудочной железы, вызывающих усиление их репликации и увеличение их количества, либо с иммуномодулирующим эффектом этой группы препаратов, либо прямым влиянием на гликемический профиль [30].

Таким образом, ИПП — широко назначаемая группа лекарственных препаратов, в целом имеющая относительно небольшое число побочных эффектов. Однако по мере увеличения длительности их приема возможно развитие неблагоприятных сопутствующих ситуаций, которые необходимо иметь в виду. Поэтому ИПП, как и любые другие препараты, должны назначаться по показаниям в минимально эффективных дозировках. Несмотря на большое сходство, между отдельными представителями класса ИПП имеются существенные различия, которые целесообразно учитывать при выборе конкретного препарата, тем самым максимально индивидуализируя лечение.

Литература

* ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск
** ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

Источник