что такое гранулематозная болезнь
Что такое гранулематозная болезнь
При хронической гранулематозной болезни нейтрофилы и моноциты сохраняют способность поглощать каталазаположительные микроорганизмы, но из-за отсутствия метаболитов кислорода не уничтожают их. Это заболевание встречается редко (4-5:1 000 000) и наследуется рецессивно. Причиной служат мутации генов, кодирующих компоненты НАДФ-оксидазы (одного на Х-хромосоме и трех аутосомных генов).
Генетика и патогенез хронической гранулематозной болезни. Активация НАДФ-оксидазы в нейтрофилах требует сборки в клеточной мембране отдельных субъединиц фермента. Вначале происходит фосфорилирование катионного цитоплазматического белка p47phox (белок «оксидазы фагоцитов» с молекулярной массой 47 кДа). Фосфорилированный p47phox вместе с двумя другими цитоплазматическими компонентами оксидазы — р67phox и низкомолекулярной гуанозинтрифосфатазой (Rac-2) — транслоцируется в клеточную мембрану, где все эти белки взаимодействуют с цитоплазматическими доменами трансмембранного флавоцитохрома b558, образуя активную оксидазу.
Флавоцитохром представляет собой гетеродимер, состоящий из двух пептидов — p22phox и богатого углеводными остатками gp91phox. Согласно современной модели, три трансмембранных домена N-концевой части флавопротеида содержат остатки гистидина, определяющие связывание гема. Пептид р22phoxстабилизирует gp91phox. Роль p40phox в активации оксидазы остается неясной. Пептид gp91phox необходим для транспорта электронов с участием НАДФ-, флавин- и гемсвязывающего доменов. Пептид р22phox не только стабилизирует gp91phox, но и содержит сайты связывания цитоплазматических субъединиц фермента. Цитоплазматические р47phox, р67phox и Rac-2, по-видимому, играют регуляторную роль, активируя цитохром b558.
Примерно 2/3 больных с хронической гранулематозной болезнью — это мужчины, наследующие мутации расположенного на Х-хромосоме гена, который кодирует gp91phox, а 1/3 больных аутосомно-рецессивно наследуют мутацию гена, кодирующего р47phox (хромосома 7). Около 5% больных аутосомно-рецессивно наследуют дефекты генов р67phox (хромосома 1) и р22phox (хромосома 16).
Нормальная фагоцитарная функция нейтрофилов требует активации НАДФ-оксидазы. Электроны переносятся с НАДФ-Н на флавин, затем на гемовую простетическую группу цитохрома b558 и, наконец, на молекулярный кислород, приводя к образованию О2-. При неэффективном функционировании этой системы О2- не образуется.
Нарушения окислительного обмена в нейтрофилах при хронической гранулематозной болезни создают условия для выживания микробов. Среда в вакуолях фагоцитов остается кислой, и бактерии не перевариваются. Окраска макрофагов больных гематоксилин-эозином выявляет золотистый пигмент, отражающий накопление в клетках поглощенного материала, что и лежит в основе диффузного гранулематоза, давшего название этой патологии.
Клинические проявления хронической гранулематозной болезни
Подозревать хроническую гранулематозную болезнь следует у любого больного с повторными или необычными лимфаденитами, печеночными абсцессами, множественным остеомиелитом, частыми инфекциями в семейном анамнезе или инфекциями, вызываемыми каталазаположительными микробами (например, S. aureus).
Клинические признаки и симптомы хронической гранулематозной болезни могут возникать как в грудном, так и в раннем зрелом возрасте. Частота возникновения и тяжесть инфекционных заболеваний крайне непостоянны. Возбудителем обычно является S. aureus, хотя возможно инфицирование любыми другими каталазаположительнымим микроорганизмами. К частым возбудителям инфекций относятся Serratia marcescens, Burkhoderia cepacia, Aspergillus, Candida albicans и Salmonella. Обычно возникают пневмонии, лимфадениты и поражения кожи.
Осложнения хронических инфекций включают анемию, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, хронический гнойный дерматит, рестриктивные нарушения, гингивит, гидронефроз и стеноз привратника. На возможность хронической гранулематозной болезни указывают также парапроктиты и повторные кожные инфекции, в том числе фолликулиты, гранулемы и дискоидная красная волчанка. Гранулемы и воспалительные процессы, если они вызывают стеноз привратника, сужение мочеиспускательного канала или свищи прямой кишки, напоминающие болезнь Крона, требуют безотлагательного подтверждения диагноза.
Хроническая гранулематозная болезнь
Хроническая гранулематозная болезнь — это редкая форма первичного иммунодефицита, при которой нарушается бактерицидная функция фагоцитов. Является наследственным заболеванием, в основном передается по Х-сцепленному рецессивному типу. Патология проявляется рецидивирующими инфекциями легких, ЖКТ, кожи и других органов. Для диагностики используется проточная цитометрия, генетическое тестирование, микробиологические исследования. Лечение включает антибиотикотерапию, противогрибковые препараты, иммуномодуляторы, в отдельных случаях рекомендована трансплантация костного мозга.
МКБ-10
Общие сведения
Заболевание известно с 1954 г. благодаря ученому C.A. Джейнвею и его коллегам, а генетические причины патологии начали изучаться только в 1980-х гг. Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) встречается редко, в США ее регистрируют у 1 ребенка на 200-250 тысяч новорожденных. Данные по распространенности в России отсутствуют. Редкость проблемы, недостаточная осведомленность педиатров и терапевтов, сложности в подборе адекватной поддерживающей терапии — все это обуславливает большую актуальность этой хронической наследственной болезни в медицине.
Причины
Болезнь вызвана генетическими мутациями, которые передаются по наследству. Самым частым вариантом является Х-сцепленная мутация в гене gp91-фокс (60-70%). Болеют мужчины, а женщины являются носителями дефектного гена. Оставшиеся случаи приходятся на аутосомно-рецессивный тип наследования, связанный с генными мутациями p22-фокс, p47-фокс, p67-фокс. Этот подтипом заболевания могут страдать больные обоего пола.
Патогенез
В основе хронической гранулематозной болезни лежит дефицит НАДФН-оксидазного комплекса, который образуется при участии цитозольных и мембраносвязывающих белковых единиц. Вследствие мутации генов образование этих протеинов нарушается, в организме пациента не синтезируются ферменты, способные превращать молекулярный кислород в активные формы — супероксидный анион, перекись водорода, синглетный кислород.
Эти окислители в норме вырабатываются гранулоцитами (фагоцитами), составляют основу кислородозависимого этапа фагоцитоза. Он необходим для переваривания отдельных видов бактерий и грибков, продуцирующих фермент каталазу (например, Klebsiella sp, Candida albicans, Aspergillus niger). Остальные звенья клеточного иммунитета не нарушены, поэтому вирусные и паразитарные инфекции встречаются не чаще, чем в среднем в популяции.
Симптомы
Дети с ХГБ рождаются здоровыми, клинические признаки заболевания у них появляются в первые 2 года жизни. В атипичных случаях симптомы Х-сцепленного варианта хронической патологии манифестируют к 5 годам, а при аутосомно-рецессивном наследовании — к 9 годам. Основным признаком болезни являются инфекции, вызванные каталазоположительными Грам+ (Staphylococcus aureus) или Грам- бактериями (E. coli, Serratia liquefaciens, Klebsiella sp., P. aeruginosa, Proteus sp.).
Первичный иммунодефицит в 70-80% случаев манифестирует с рецидивирующих бактериальных инфекций дыхательных путей: тонзиллитов, бронхитов, пневмоний. Инфекционные заболевания отличаются тяжелым течением, умеренным ответом на стандартную антибиотикотерапию, частым переходом в нагноительные процессы. При этом образуются буллы, абсцессы, гангрена легкого.
В дальнейшем у 75-100% пациентов развиваются хронические гнойные лимфадениты, которые проявляются покраснением, припухлостью, болезненностью лимфоузлов. При поражении подмышечных или паховых узлов беспокоит резкая боль при движениях конечностями. В 24-41% случаев формируются гнойные воспаления печени, у 20-30% больных наблюдаются рецидивирующие желудочно-кишечные инфекции, бактериальные и грибковые поражения костей.
Характерным признаком гранулематозной болезни является генерализованный «бецежит», возникающий как осложнение после проведения первой прививки БЦЖ, проявляющийся спустя 1-2 месяца после иммунизации. Патология связана с недостаточностью клеточного иммунитета при введении ослабленных микобактерий Коха. Также после вакцинации есть вероятность начала остеита — формы костного туберкулеза.
Осложнения
Опасное последствие хронической гранулематозной болезни — аспергиллез легких, который провоцирует до 25% случаев смерти среди пациентов. Абсцессы печени чреваты развитием тяжелого гепатолиенального синдрома. Поражение костной ткани грибковым процессом, особенно в области позвоночника и ребер, сопряжено с массивной диссеминацией возбудителя, отличается крайне неблагоприятным прогнозом.
Типичным осложнением иммунодефицита у страдающих гранулематозной болезнью являются неконтролируемые микробные инфекции, которые распространяются по организму с возникновением сепсиса, септицемии, септического шока. При критическом снижении иммунитета, отсутствии своевременной помощи эти заболевания заканчиваются смертью больного. Также при гранулематозной болезни у детей отмечаются задержка роста, отставание в физическом развитии.
Диагностика
При первичной диагностике устанавливаются общие признаки иммунодефицита, выясняется семейный анамнез, степень риска генетической патологии. При физикальном осмотре патогномоничные проявления хронической гранулематозной болезни не определяются. Для постановки диагноза требуется комплексное лабораторно-инструментальное обследование:
Лечение хронической гранулематозной болезни
Консервативная терапия
При острых эпизодах микробных инфекций, возникших у пациентов с ХГБ, назначаются стандартные антибиотики из класса макролидов, цефалоспоринов, фторхинолонов. Для терапии грибкового поражения наиболее эффективен амфотерицин В, который принимается длительными курсами. Поддерживающее лечение, которые направлено на снижение риска инфекционных осложнений, включает следующие лекарства:
Экспериментальное лечение
Наиболее перспективным методом терапии больных хронической гранулематозной болезнью считается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, чтобы полностью восстановить нормальную иммунную защиту. Однако пересадка сопряжена с высоким риском осложнений, поэтому проводится ограничено в рамках исследовательских программ. На стадии разработки находятся различные методы генной терапии.
Прогноз и профилактика
Несмотря на применяемые методы лечения, нередко развиваются системные грибковые и бактериальные инфекции с летальным исходом. Прогноз относительно неблагоприятный, наблюдается ухудшение качества и снижение продолжительности жизни больных. Профилактика осложнений предполагает обеспечение постоянной поддерживающей терапии, проведение вакцинации в полном объеме (за исключением БЦЖ), максимальное ограждение пациента от инфекций.
Современные представления о хронической гранулематозной болезни (ХГБ)
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — достаточно неплохо изученное на сегодняшний день наследственное заболевание, связанное с недостаточностью фагоцитарной системы, следствием которой является иммунодефицит. Впервые ХГБ была описана в 1959 году у детей, для которых болезнь оказалась смертельной [1]. Болезнь не поддавалась лечению; на аутопсии выявляли генерализованное гранулематозное воспаление, отличающееся по своей специфике от известных на тот момент инфекционных и неинфекционных заболеваний.
Сегодня нам известно намного больше. Заболевание в большинстве случаев более не является смертельным, выявляется в основном у детей (врожденный иммунодефицит проявляется достаточно быстро), неплохо купируется. Однако до сих пор ХГБ относится к заболеваниям неизлечимым.
Этиология и патогенез
Сущность хронической гранулематозной болезни — в недостаточности фермента НАДФ-оксидазы, который представляет собой комплекс каталитических протеинов. Этот фермент, находясь в фагоцитирующих клетках, обеспечивает перенос электрона с НАДФ на молекулярный кислород: происходит т. н. «респираторный взрыв» (см. Рис. 1). Строго говоря, данный фермент есть не только у фагоцитов: единственным специфичным для них белком является трансмембранный gp91, остальные же компоненты встречаются в самых разных клетках [2].
Обратимся к рисунку 1. Белки gp91 и p22 объединяют в цитохром b558 — мембраносвязанную часть фермента НАДФ-оксидазы, остальные протеины называют цитозольными. При активации фагоцита различными медиаторами цитозольные p47 и p67 фосфорилируются и связываются вместе. Комплекс приобретает сродство к белкам p47 и rac2 — таким образом, присоединяясь к ним, данные протеины вызывают конформационные изменения в мембранном цитохроме b558, — и комплекс приобретает оксидазную активность [2, 5]. НАДФ-оксидаза переносит электрон от своего кофермента НАДФ на кислород с формированием активных форм кислорода (АФК) — O 2- и H2O2. Вот здесь и начинается самое интересное.
Классически считается, что фагоцит убивает микробы, образуя фаголизосому с бактерией или грибом, воздействуя на них большими дозами высокотоксичных АФК; однако в последнее время приобретает актуальность иная точка зрения. В 2002 году в Nature была опубликована статья, авторы которой пересмотрели всю парадигму деактивации поглощенных микробов.
Ученые обнаружили, что если в фагоцитах мышей определяется нормальный уровень активных форм кислорода, но имеется недостаточность лизосомальных ферментов — животные будут беззащитны против стафилококковых и кандидозных инфекций. То есть, несмотря на наличие нормального респираторного взрыва, иммунодефицит все равно присутствует. Стало быть, эффекторами в инактивации микроба являются не сами АФК [6].
Рисунок 1. Механизм формирования NADPH-оксидазы [5].
Согласно новой модели, АФК являются медиаторами в уничтожении микроба, а непосредственные «убийцы» — ферменты лизосом, обладающие протеолитической активностью. Как известно, при захвате фагоцитом микроба формируется вакуоль — (фагосома), с которой впоследствии сливается лизосома макрофага [7]. На мембране этой вакуоли и функционирует НАДФ-оксидаза, постоянно увеличивая концентрацию АФК. Однако как уже было сказано, данный процесс — не конечный эффекторный механизм.
Наследование и генетика
Хроническая гранулематозная болезнь имеет наследственную природу. Приблизительно данной патологией страдает 1 на 250 000 [9], что делает заболевание достаточно редким и потому трудным в диагностическом отношении. Заболевание вызывает мутация любого из четырех генов, кодирующих субъединицы ключевого фермента фагоцитоза НАДФ-оксидазы. Более двух третей случаев связаны с X-сцепленным наследованием (дефект гена CYBB, кодирующего белок p-91); остальные случаи связаны с аутосомно-рецессивным наследованием генов CYBA, NCF-1 и NCF-2, кодирующих белки p22, p47 и p67 соответственно. Исходя из этого болезнь обозначают как ХГБ X91, A22, A47 и A67 (в зависимости от типа наследования и локуса гена) [10].
Примечательно, что в литературе нет (или крайне мало) доказанных случаев наследственного дефекта других субъединиц. Однако в последнее время обнаруживаются все новые мутации генов, следствием которых становится ХГБ: например, в 2009 году выделили еще один подвид ХГБ, связанный с аутосомно-рецессивной мутацией гена p-40 [11], имеются также сведения о единственном пациенте с недостаточностью белка Rac2 — [10]. Вполне вероятно, что могут существовать и другие генетические патологии, вызывающие данное заболевание.
Диагностика
Диагностика ХГБ основана на выявлении клинических признаков, кроме того, важно выявить наличие или отсутствие респираторного взрыва. Последнее можно осуществить несколькими гистологическими и иммунологическими методами, например, окрашивание нитросиним тетразолием (НТЗ) позволяет определить, вырабатывают ли клетки АФК — НТЗ будет утилизироваться активными формами кислорода, в результате чего из бледно-желтого тетразолия образуется голубой формазан [12].
Среди наиболее ярких клинических симптомов можно выделить: пиодермию, пневмонию, воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта, лимфаденит, абсцесс печени и остеомиелит [13] на фоне рецидивирующих бактериальных и грибных инфекций.
В крови выявляется гипергаммаглобулинемия и анемия. В местах дренажей — хроническое воспаление с образованием гранулем. Также гранулемы могут формироваться в различных тканях и органах: например, в желудке гранулематозное воспаление способно привести к обструкции желудочного канала, в урогенитальном тракте — к циститу. Также следует упомянуть, что почти 20 % больных ХГБ страдает от гранулематозного колита, который легко перепутать с болезнью Крона [14].
Рисунок 2. Сравнительная характеристика частоты органных поражений при некоторых инфекциях у пациентов с ХГБ [15].
Также следует упомянуть о недавно открытой бактерии, выявленной у пациентов с ХГБ, которую исследователи предложили назвать Granulobacter bethesdensis. Это грамотрицательная палочка, которая на данный момент не может быть отнесена ни к одной из существующих таксономических групп; бактерия поражает лимфоузлы, кроме того, резистентна к антибиотикам in vitro и, скорее всего, — in vivo [18, 19]. Предполагается, что это — лишь первая из подобных бактерий, возникшая в эру антибиотиков. На данный момент Granulobacter bethesdensis не слишком распространена, однако имеет к этому весьма опасную тенденцию.
Лечение
В настоящее время активно разрабатываются методики, которые смогут не просто позволить больным с ХГБ жить полноценно, но и в перспективе совершенно избавить их от бремени заболевания. Поскольку болезнь наследственная, крайне трудно придумать что-то существенное, однако такие попытки предпринимаются, и некоторые из них обнадеживают.
Одна из них — лечение хронической гранулематозной болезни с помощью генной инженерии [20]. В 2006 году в Nature Medicine была опубликована статья, авторы которой сообщили об успешной коррекции генома двух пациентов с X-сцепленной формой ХГБ. После лечения у пациентов определяли активность нейтрофилов с помощью позитронно-эмиссионной томографии, а также других инструментальных методов. Исследование показало, что в обоих случаях фагоциты после проведенного лечения смогли оказать сопротивление инфекции. На данный момент это — одна из самых многообещающих методик.
Еще одним способом терапии является пересадка гемопоэтических клеток [21]. Двадцати семи пациентам после миелоаблативного режима кондиционирования (подготовка пациента к трансплантации с помощью лучевой или цитостатической терапии — прим. автора) пересадили гемопоэтические стволовые клетки от наиболее подходящих доноров (по белкам HLA — главного комплекса гистосовместимости). Двадцать три пациента вполне успешно перенесли операцию, а дальнейшее наблюдение позволило говорить об излечении этих пациентов от хронической гранулематозной болезни. Однако еще 4 пациента умерли от последующих инфекций (15 %).
В остальном же современная медицина может предложить крайне немного. Это — патогенетическая и симптоматическая терапия с использованием антибиотиков, дренажей и прочего. Излишне говорить, что подобное лечение не способно избавлять пациентов от ХГБ.
Профилактика инфекций.
Крайне важно предотвращение развития инфекционного процесса. Пациенты с ХГБ испытывают невероятные трудности в повседневной жизни, например, некачественная чистка зубов спокойно может окончиться гингивитом, а царапина — тяжелой бактериемией. Потому больным необходимо тщательным образом следить за гигиеной, выполнять профессиональную чистку зубов, обрабатывать все царапины антисептиком. И, разумеется, такие пациенты должны быть привиты по всем правилам [14]. В противном же случае даже достаточно простая инфекция может окончиться летально.
Источники:
Что такое гранулематоз Вегенера? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Беляевой Е. А., ревматолога со стажем в 26 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Данный васкулит относится к группе АНЦА-ассоциированных, так как при нём выявляются специфические антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) со специфичностью к таким ферментам, как миелопероксидаза и протеиназа-3.
Гранулематоз с полиангиитом одинаково часто встречается как среди мужчин, так и среди женщин. Обычно он развивается в возрасте около 40 лет. Тяжесть заболевания значительно варьирует.
Симптомы гранулематоза Вегенера
В начале заболевания могут преобладать неспецифические симптомы: боли в мышцах и суставах, потеря массы тела, лихорадка, слабость. В отдельных случаях заболевание распространяется только через несколько лет после его первых нетяжёлых проявлений.
В целом гранулематоз с полиангиитом поражает:
Поражение верхних дыхательных путей является самым частым симптомом ГПА. Типично появление насморка с гнойно-кровянистым отделяемым, изъязвление полости носа, развитие синуситов (воспаление пазух носа).
Гранулематозный синусит встречается примерно в 90 % случаев. От других синуситов он отличается наличием гранулём — скоплением и отграничением клеток в очагах воспаления. Внешне гранулёмы выглядят как небольшие узелки до 3 см в диаметре. Их развитие заканчивается распадом и изъязвлением. В связи с этим гранулематозные синуситы часто осложняются гнойной инфекцией, что может потребовать назначения дополнительной активной антибактериальной терапии.
Распад гранулём в полости носа способен привести к перфорации носовой перегородки, западению спинки носа (седловидной деформации), разрушению верхнечелюстной пазухи и орбиты.
Помимо носа изъязвления могут возникать в полости рта и глотки, в трахее и гортани. В гортани возможно формирование подскладочной гранулёмы. Самостоятельно больной её не увидит — это может сделать только врач во время ларингоскопии (обследования гортани). При этой патологии может наблюдаться огрубение голоса и даже обструкция (сужение) верхних дыхательных путей.
Другим признаком болезни может стать рецидивирующий серозный или гнойный средний отит. Он возникает из-за воспаления слизистой глотки и обструкции слухового канала. Если острый средний отит у взрослого пациента возник впервые, то ему обязательно нужно обследоваться, чтобы исключить ГПА.
Типичным симптомом ГПА является поражение лёгких. Оно чаще всего возникает на поздних этапах болезни, но иногда возможно и в начале заболевания. Больной жалуется на кашель, боль в грудной клетке, одышку. При выслушивании лёгких наблюдается ослабленное дыхание, сухие и/или влажные хрипы. Эти проявления вызваны образованием в лёгких множественных двусторонних инфильтратов, которые распадаются и формируют полости с жидкостью. Данные изменения напоминают признаки абсцедирующей пневмонии или туберкулёза — такие диагнозы нередко ошибочно ставят больным с васкулитом.
В результате распада ткани и разрушения сосудов может возникнуть кровохарканье и лёгочное кровотечение. У небольшой части больных образование инфильтратов протекает бессимптомно. Иногда возникает плеврит, увеличиваются лимфоузлы средостения. Возможны очаговые ателектазы (спадение лёгочной ткани) и пневмоторакс (воздух в плевральной полости).
На поражение почек — гломерулонефрит — будут указывать:
Большинство перечисленных проявлений гломерулонефрита можно выявить только при лабораторной диагностике. Самостоятельно пациент может обратить внимание только на отёки и повышение артериального давления. Иногда пациент может заметить изменение цвета мочи и уменьшение её количества.
Большое клиническое значение имеет поражение глаз. Возможно развитие следующих патологий:
Кожа при ГПА поражается в 40-50 % случаев. На ней появляются специфические высыпания: узелки, папулы, пузырьки, язвы. Одним из вариантов поражения кожи может быть гангренозная пиодермия. Она начинается с образования мелких гнойничков и пузырьков, сливающихся между собой. В дальнейшем наблюдается омертвение тканей и образование глубоких болезненных дефектов на коже, покрытых гнойным отделяемым.
Поражения суставов разнообразны: могут возникать как артралгии (боли в суставах), так и артриты, несимметричные и симметричные, напоминающие ревматоидный артрит. Они не сопровождаются костными эрозиями и деформациями суставов, в отличие от истинного ревматоидного артрита. При этом в крови у 50 % больных присутствует ревматоидный фактор. Он может привести к ошибочной постановке диагноза «ревматоидный артрит».
Со стороны нервной системы при ГПА могут возникать множественные мононевриты, невриты черепных нервов, полинейропатия, церебральная ишемия. Проявлениями полинейропатии являются парестезии — ощущения «ползания мурашек», «ударов током», онемения, жжения, жара или холода. При мононевритах возможна потеря чувствительности, нарушение движений и атрофия мышц в зонах иннервации поражённого нерва. К симптомам церебральной ишемии относятся: частые головные боли, головокружение, шум в голове и/или ушах, нарушение памяти и внимания, слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна, раздражительность, депрессивное настроение.
Сердечно-сосудистая система поражается крайне редко: возможен перикардит, коронариит (воспаление коронарных сосудов), гранулематозный миокардит с нарушением ритма и проводимости. При этих поражениях у больного может появляться клиника стенокардии: приступы загрудинных болей давящего и сжимающего характера, одышка, усиливающаяся при физической нагрузке, слабость, ощущение «перебоев» в работе сердца, головокружения.
Поражение пищеварительного тракта сопровождается болями в животе, диареей, кровотечениями из-за изъязвлений кишечника.
Патогенез гранулематоза Вегенера
Патогенез васкулитов не до конца расшифрован. Не исключено, что пусковым механизмом их развития может быть перенесённая инфекция.
Повреждение сосудов возникает после активации нескольких иммунных и неиммунных механизмов. При ГПА в поражении сосудов участвуют антитела против лизосомных ферментов нейтрофилов (АНЦА), также имеет место нарушение клеточного иммунного ответа и образование гранулём.
Для заболевания характерен процесс некроза. В основном он наблюдается в сосудах микроциркуляторного русла, т. е. в самых мелких сосудах. Поражаются все три оболочки сосуда. Формируются некротизирующие гигантоклеточные гранулёмы, склонные к распаду. Воспалительный процесс заканчивается склерозом артерий — они становятся менее эластичными, их просвет уменьшается.
Некротизирующие гранулёмы располагаются в основном в органах, контактирующих с внешней средой, — дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт. Такие гранулёмы склонны к быстрому распространению, охвату большой площади поражения и распаду. Гранулёмы в почках и печени (органах, не имеющих прямого контакта с внешней средой) содержат много фибробластов и склонны к рубцеванию.
Классификация и стадии развития гранулематоза Вегенера
Существуют классификационные критерии гранулематоза с полиангиитом:
Для оценки активности васкулита применяют Бирмингемский индекс активности (BVAS) и индекс повреждения органов и систем (VDI). Бирмингемский индекс активности включает в себя девять групп симптомов в зависимости от локализации поражения, каждому симптому в группе присваивается свой балл. По сумме баллов врач определяет активность заболевания на момент визита больного. Индекс повреждения оценивает тяжесть необратимых повреждений органов и систем.
Выделяют два типа ГПА:
Осложнения гранулематоза Вегенера
Гранулематозное воспаление верхних дыхательных путей может осложняться стенозом гортани и трахеи (т. е. их сужением), которое требует наложения трахеостомы. Она позволяет пациенту свободно дышать.
При распаде гранулём тяжёлым осложнением становится перфорация трахеи с угрозой развития медиастинита — бактериального воспаления органов средостения. Медиастинит является потенциально смертельным осложнением.
Средний отит может осложниться парезом лицевого нерва — слабостью мимических мышц, которое возникает из-за поражения нерва и нарушения проведения нервных импульсов. Также осложнением среднего отита может быть разрушение височных костей, развитие облитерирующего или осиффицирующего лабиринтита (воспаления среднего уха с последующим разрастанием костной ткани и развитием тугоухости) и потеря слуха.
Следствием поражения лёгких становится лёгочный фиброз. Он становится причиной дыхательной недостаточности и предрасполагает к развитию инфекционных процессов. Дыхательная недостаточность может развиваться по трём типам:
Поражение лёгких также может привести к коллапсу бронхов (ограничению воздушного потока из-за сужения просвета бронхов более чем на 50 %), постобструктивной пневмонии, вызванной как типичными, так и нетипичными возбудителями — пневмоцистами, грибами, микоплазмами и др.
Присоединение пневмонии всегда очень опасно. Она может стать причиной смерти. Также возможны инфаркты лёгкого. Они возникают в результате нарушения локального кровотока и приводят к некрозу (гибели) лёгочной ткани и замещению её соединительной.
Из-за обструкции крупных бронхов возможен ателектаз (потеря воздушности) сегмента или доли лёгкого. Возможны случаи развития острой дыхательной недостаточности из-за пневмоторакса и ателектазов. Редко могут возникать лёгочные кровотечения из-за эрозии и разрушения лёгочной ткани.
Диагностика гранулематоза Вегенера
Ранняя диагностика васкулита необходима. Она позволяет своевременно начать терапию и предотвратить развитие необратимых изменений в организме больного. Для постановки диагноза используются:
При типичном течении с одновременным поражением ЛОР-органов, лёгких и почек постановка диагноза обычно не вызывает затруднений.
К характерным лабораторным признакам гранулематоза с полиангиитом относятся: наличие лейкоцитоза, тромбоцитоза, ускоренной СОЭ (скорости оседания эритроцитов) в общем анализе крови. Может обнаруживаться ревматоидный фактор. Повышается уровень СРБ (С-реактивного белка) — важнейшего маркера воспаления. Примерно в 70-80 % случаев выявляются АНЦА к миелопероксидазе и протеиназе-3 в повышенном или нарастающем титре.
В анализах мочи преимущественно выявляют протеинурию (повышенное содержание белка), цилиндурию (белковые слепки канальцев) и гематурию (наличие эритроцитов в моче). О нарушении функции почек свидетельствует нарастание уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови.
При риноскопии в полости носа можно выявить истончённую слизистую оболочку, множественные эрозии, язвы, перфорацию носовой перегородки; в области раковин можно обнаружить бугристую гранулематозную ткань. При пункции верхнечелюстной пазухи гной обычно не получают.
Для диагностики изменений в лёгких используют рентгенографию и компьютерную томографию (последний метод предпочтительней). На полученных снимках выявляют инфильтративные изменения, полости с жидкостью, плеврит, ателектазы, фиброз и др. КТ высокого разрешения позволяет обнаружить изменения, которые невозможно выявить при рентгенографии: утолщение стенки бронхов, сужение гортани, трахеи и бронхов, признаки поражения лёгочных сосудов.
При бронхоскопии можно обнаружить эрозивный бронхит, сужение и рубцовую деформацию бронхов. В бронхо-альвеолярном лаваже (смывах) преобладают такие клетки крови, как нейтрофильные лейкоциты, макрофаги, эозинофилы.
Лечение гранулематоза Вегенера
Все больные с первично выявленным заболеванием подлежат госпитализации. Другими показаниями для стационарного лечения являются:
Лечение включает в себя три этапа:
Для индукции ремиссии при поражении жизненно важных органов назначаются глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон) в сочетании с циклофосфамидом (вводится внутривенно) или генно-инженерный биологический анти-В-клеточный препарат — ритуксимаб.
Лечение циклофосфамидом может продолжаться от 3 до 12 месяцев. Для профилактики пневмоцистной пневмонии на длительный период назначают ко-тримоксазол (бисептол).
Глюкокортикоиды сначала применяют внутривенно в виде пульс-терапии. Она предполагает введение высоких доз метилпреднизолона — 0,5-1 мг/кг массы тела — в течение трёх дней. После этого переходят на таблетированную форму препарата.
Ритуксимаб назначают при непрерывно рецидивирующем течении васкулита, при неэффективности циклофосфамида или противопоказаниях к его применению. В период лечения до введения циклофосфамида и через семь дней после этого необходимо исследовать общий анализ крови и мочи, выяснить уровень креатинина и ферментов печени — АСТ, АЛТ.
Для индукции ремиссии у больных без поражения жизненно важных органов может использоваться метотрексат (при отсутствии поражения почек) в дозе 20-25 мг в неделю и мофетила микофенолат в дозе 1-2 г в день в сочетании с таблетированными глюкокортикостероидами.
При тяжёлом поражении почек для сохранения их функции в дальнейшем может быть применён плазмаферез. В случае необходимости трансплантация почки проводится в период ремиссии при низком титре АНЦА. В дальнейшем этим больным назначают циклоспорин А и микофенолат мофетил.
Для поддержания ремиссии используются низкие дозы глюкокортикостероидов в сочетании с одним из препаратов: азатиоприном, ритуксимабом, микофенолата мофетилом, метотрексатом. Метотрексат может применяться у пациентов без тяжёлого поражения почек и лёгких. При противопоказаниях к назначению азатиоприна может быть применён лефлуномид.
Самостоятельное лечение заболевания недопустимо. Оно должно осуществляться только врачом, имеющим опыт лечения больных с системными васкулитами.
Прогноз. Профилактика
ГПА — это хроническое заболевание, оно остаётся с человеком на всю жизнь. Поэтому на протяжении болезни могут наблюдаться периоды с различной выраженностью клинических проявлений.
Профилактика осложнений лекарственной терапии: