что такое гомозиготное носительство
Моногенные заболевания
Предстоящее родительство — это не только весьма ответственный шаг для будущих родителей, но и необходимость в знаниях о возможных рисках рождения ребенка с отклонениями в состоянии здоровья.
Среди разнообразия генетической патологии выделяют отдельную обширную группу наследственных болезней, в большинстве случаев с тяжелым течением, незначительной продолжительностью жизни, иногда с летальными последствиями уже внутриутробно или в первые дни и месяцы новорожденности.
Это – моногенные заболевания.
Моногенные заболевания – это недуги, в основе которых лежат мутации в одном гене, точковые мутации. Приведем лишь несколько самых частых из них: муковисцидоз, нейрофиброматоз 1-го типа, несиндромальная нейросенсорная тугоухость, мышечная дистрофия Дюшенна, фенилкетонурия, синдром Мартина-Белл, адреногенитальный синдром, иммунодефициты и т.д.
Генные мутации — это всегда изменение структуры гена. Структура гена – это программа воспроизводства и функций наших белков. Белки и их нормальный баланс – это наша жизнь, фундамент, развитие и функционирование всех органов и систем, наше здоровье. В геноме человека десятки тысяч генов и каждый из них может мутировать. Мутации в генах в процессе эволюции привели к разнообразию рас и этнических групп человечества, диктуют индивидуальные особенности каждого человека, но, к сожалению, они же и привели к накоплению в общем генофонде человечества наследственных болезней. На сегодняшний день их известно и описано около 7000.
Как часто встречаются моногенные болезни?
Каковы риски?
В контексте моногенных заболеваний мы часто слышим: «редкое генетическое заболевание». Уповать на то, что оно редкое и вас не коснется, не стоит. Достаточно только знать, что каждый из нас носит в себе генетические маркеры (мутации) от 5 до 10 наследственных заболеваний, передающихся по наследству.
У пары с необследованным собственным генотипом риск на 100% исключить невозможно. Исходя из законов наследования для этой группы заболеваний (законы Менделя), при скрытом носительстве будущими родителями мутаций в генах, ассоциированных с наследственным заболеванием, с каждой беременностью вероятность рождения больного ребенка будет составлять 25%. А в некоторых случаях с определенным типом наследования риск окажется еще выше.
Как наследуются моногенные заболевания?
Мы получаем от родителей 2 копии одного и того же гена — одна копия от отца, вторая – от матери. Всё зависит от того, в каком состоянии носит будущий родитель (или оба родителя) этот дефектный ген и в каком состоянии его унаследовал потомок.
Возможных вариантов при рождении ребенка три:
— родится больной ребенок;
— родившийся ребенок будет носителем моногенного заболевания и может передать его уже своим детям;
— родится здоровый ребенок.
Существуют такие понятия, как аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный тип наследования, гомозиготное и гетерозиготное носительство мутации.
Всё это имеет прямое отношение к рискам, но самостоятельно разобраться в этом трудно. О наследовании моногенных заболеваний и персональных рисках в вашей семье вы сможете узнать, только пройдя консультирование у вашего врача-генетика или обратившись в наш центр за консультацией и тестированием на моногенные болезни.
Дефектный ген может долгие годы передаваться из поколения в поколение, никак не проявляя себя, до тех пор, пока не появится ряд условий, способствующих проявлению генетического заболевания. Для большинства наследственных заболеваний таким условием является зачатие ребенка от двух носителей мутации в одном и тоже гене.
Что означает носительство моногенного заболевания?
Каждый год для миллионов здоровых родителей в мире известие о рождении ребенка с неизлечимым генетическим заболеванием становится страшным поражением. Ведь они практически здоровы. Такие родители попросту не знали, что являются носителями мутантной версии гена. Носитель — это тот, у кого есть изменения (или мутации) в одной копии гена из двух в паре. Носитель, как правило, здоров, потому что другая копия гена работает нормально.
Как избежать рождения ребенка с моногенным заболеванием?
Наследственные болезни долгое время не поддавались лечению, а единственным методом профилактики в теперь уже далеком прошлом была рекомендация воздержаться от деторождения. К счастью, эти времена прошли.
Достаточно сделать всего один шаг — провести паре будущих родителей тест на носительство моногенных заболеваний и по его результатам узнать степень риска рождения больного ребенка, спланировать зачатие.
Как определить индивидуальное носительство мутаций, ассоциированных с моногенным заболеванием?
Для профилактики моногенных болезней и скрининга на носительство возможных мутаций, требуется исследование нескольких сотен, а подчас нескольких тысяч мутаций. В одном гене их может содержаться огромное количество. К примеру, только в гене муковисцидоза известно свыше 200 таких мутаций, в гене фенилкетонурии 30.
Для выявления носительства моногенных заболеваний применяются скрининговые генетические тесты, позволяющие одномоментно охватить: до 10, 30, 100, 250 и более моногенных заболеваний.
Не рискуйте, пройдите у нас тест на носительство моногенных заболеваний. Мы предложим вам универсальные тесты на 27 наиболее часто встречающихся наследственных болезней, либо предложим еще более расширенную панель — на 274 заболевания.
Что такое гомозиготное носительство
В отличие от скрининга на генетические заболевания у новорожденных или генетическую предрасположенность у пациентов, скрининг на носительство менделирующих болезней имеет как основную цель идентификацию здоровых индивидуумов, имеющих высокий риск (25%) рождения детей с тяжелой аутосомно-рецессивной или Х-сцепленной патологией. Принципы скрининга гетерозиготного носительства показаны в блоке.
Для того чтобы обеспечить достаточное выявление носителей, имеющиеся программы скрининга гетерозигот фокусируются на конкретных этнических группах с высокой частотой мутантных аллелей. Скрининг гетерозиготного носительства добровольный и направлен на людей, идентифицирующих самих себя как участников конкретной этнической группы высокого риска.
Скрининг гетерозиготного носительства широко используют для ряда заболеваний со сравнительно высокой частотой носительства: болезни Тея-Сакса — прототип такого скрининга, болезней Гоше и Канавана в популяции евреев ашкенази; серповидноклеточной анемии в популяции афроамериканцев Северной Америки; b-талассемии в областях с высокой встречаемостью, особенно на Кипре и Сардинии или в крупных кровнородственных семьях из Пакистана.
Технология одновременного обнаружения множества различных мутантных аллелей в гене в ходе единственной процедуры (мультиплексное исследование) делает возможным выполнять популяционный скрининг гетерозигот по муковисцидозу, изучая непосредственно ген CFTR на наличие мутаций. Наибольшая сложность при скрининге носительства мутаций в гене CFTR прямым обнаружением мутантных аллелей — выраженная аллельная гетерогенность во многих популяциях и различия в составе аллелей в разных этнических группах.
Например, тестирование с применением базовой панели на 23 мутации (F508 и 22 наиболее частые мутации, обнаруженные у европеоидов неиспанского происхождения), предлагаемое Американским институтом медицинской генетики, может идентифицировать почти 88% всех мутаций и, следовательно, около 80% пар с риском муковисцидоза (т.е. тех, где оба партнера гетерозиготны по мутациям гена CFTR) указанного этнического происхождения. Внесение в панель дополнительных аллелей только незначительно увеличивает чувствительность теста у европеоидов неиспанского происхождения.
Критерии программ скрининга гетерозиготного носительства:
• Высокая частота носителей, по крайней мере, в конкретной популяции.
• Доступность недорогого и достоверного теста с очень низким числом ложноотрицательных и ложноположительных результатов.
• Доступ к генетическому консультированию для пар, идентифицированных как гетерозиготные носители.
• Доступность пренатальной диагностики.
• Приемлемость в обществе и добровольное участие популяции, подлежащей скринингу.
В других популяциях, например испанцев, азиатов и афроамериканцев, частоты и распределение мутантных аллелей совершенно другие. Базовая панель из 23 аллелей обнаружит только 72% носителей среди испанцев, 64% носителей среди афроамериканцев и 49% носителей среди американцев азиатского происхождения. Для таких популяций необходимы расширенные, этнически специфичные панели. Таким образом, многие диагностические лаборатории используют панель мутаций, определяющую мутации F508 плюс четыре десятка других аллелей. В отличие от этого, в популяции евреев ашкенази тестирование только на пять мутаций обнаруживает 94% носителей, что показывает более высокую чувствительность при определении меньшего числа мутаций.
Влияние скрининга носительства при более низкой встречаемости генетического заболевания может оказаться весьма выраженным. Скрининг носительства при болезни Тея-Сакса в популяции евреев ашкенази проводят с 1969 г. Скрининг сопровождался пренатальной диагностикой, уже снизившей встречаемость болезни Тея-Сакса в этой этнической группе на 65-85%.
Предотвращение b-талассемии за счет обнаружения носительства и пренатальной диагностики привело к аналогичному снижению встречаемости болезни на Кипре и Сардинии. В отличие от этого, попытки выявить носителей серповидноклеточной анемии в США в сообществе афроамериканцев оказались менее эффективными и повлияли в меньшей степени на встречаемость болезни.
Успех скрининга носительства при болезни Тея-Сакса и b-талассемии, а также относительная неудача при серповидноклеточной анемии подчеркивают значение общественного согласия на исследования, уровня образования и доступность генетического консультирования и пренатальной диагностики как критически важных требований для эффективности программы.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Лактазная недостаточность
Лактазная недостаточность – это состояние, которое характеризуется неспособностью организма ребенка или взрослого человека переваривать молочный сахар из-за недостаточной выработки в кишечнике фермента лактозы.
Вторичная или приобретённая лактазная недостаточность. На фоне или после перенесённого заболевания повреждаются клетки, которые вырабатывают лактазу (фермент). Восстановить — можно! Но явление временное, которое требует корректировки и помощи, в том числе со стороны микрофлоры кишечника.
В результате перехода на новый рацион начнет снижаться вес, избавитесь от отеков, будет чистая кожа и кишечник будет тоже в порядке!
Рекомендует наш врач невролог–остеопат Потемкин Сергей Владимирович (при поддержке центра «ГенОм» Центр молекулярной медицины г. Уфа)
Лактазная недостаточность – это состояние, которое характеризуется неспособностью организма ребенка или взрослого человека переваривать молочный сахар из-за недостаточной выработки в кишечнике фермента лактозы.
Вторичная или приобретённая лактазная недостаточность. На фоне или после перенесённого заболевания повреждаются клетки, которые вырабатывают лактазу (фермент). Восстановить — можно! Но явление временное, которое требует корректировки и помощи, в том числе со стороны микрофлоры кишечника.
В результате перехода на новый рацион начнет снижаться вес, избавитесь от отеков, будет чистая кожа и кишечник будет тоже в порядке!
Рекомендует наш врач невролог–остеопат Потемкин Сергей Владимирович (при поддержке центра «ГенОм» Центр молекулярной медицины г. Уфа)
Посмотреть все новые методы лечения и диагностики
Остались вопросы?
Если вы не смогли найти на сайте какую-либо информацию, и у вас остались вопросы, обратитесь за подробной консультацией к администраторам медицинского центра.
Генетический риск развития тромбофилии
Описание исследования
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) – выявление мутации A1298C (Glu429Ala)
Ген MTHFR осуществляет кодировку внутриклеточного фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (белка MTHFR). Данный фермент при наличии кофакторов (веществ-«помощников») – витаминов В6, В12 и субтракта – фолиевой кислоты, принимает участие в реакции превращения гомоцистеина (серосодержащей аминокислоты плазмы крови) в метионин (незаменимую аминокислоту, не поступающую с продуктами питания, необходимую для поддержки роста и баланса азота в организме). Белок может терять активность при замене в гене, который его кодирует, азотистых оснований. Это становится причиной нарушения обмена гомоцестеина и увеличения его концентрации в плазме крови.
Известно порядка 10 замен, определяющих изменения функций кодируемого фермента. Две мутации являются наиболее изученными. Одна из них – замена азотистого основания аденина (А) другим основанием – цитозином (С) в позиции 1298, результатом чего становится изменение структуры фермента с заменой глутаминовой кислоты аланином в позиции 429. При возможных генотипах А/А, А/С, С/С, наиболее выраженное снижение активности фермента наблюдается у лиц с генотипом С/С. При этом виде полиформизма не происходит изменений биохимических свойств фермента относительно его неизмененного типа.
Нуклеотидные замены в гене MTHFR являются самой частой причиной развития гипергомоцистеинемии (избыточного содержания гомоцестеина), что, в свою очередь значительно увеличивает вероятность развития атеросклероза и тромбоза. Гомоцистеин, накопившийся в избытке в плазме крови, «атакует» стенки артерий, покрытых эндотелием (слоем плоских клеток, выстилающих их внутреннюю часть). Результатом этого становится их повреждение и разрыв. Это создает предпосылку для образования из осаждающегося холестерина и кальция атеросклеротических бляшек. Их образование приводит к сужению или даже к закупорке просвета сосуда.
Исследования показали, что присутствие вариации (аллеля) гена 1298С способствовало развитию врожденных пороков сердца. Изменение функции метилентетрагидрофолатредуктазы может также повлечь за собой нарушения умственной, физической и эмоциональной деятельности человека. Возможность этого объясняется участием фермента в продуцировании серотонина, мелатонина, дофамина, адреналина и прочих нейромедиаторов (т.е. биологически активных веществ, передающих от нервной клетки элекрохимические импульсы).
С присутствием аллеля гена 1298С связывают развитие следующих заболеваний и состояний:
а) болезней сердца и сосудов:
б) преэклапмсии (осложнения протекания беременности, характерного для поздних сроков и характеризуемого, в частности, повышением давления);
в) врожденных пороков внутриутробного развития ребенка:
г) злокачественных опухолей:
д) мигрени (первичной стадии головной боли);
ж) синдрома хронической усталости;
м) привычного невынашивания беременности.
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) – выявление мутации C677T (Ala222Val)
Ген MTHFR осуществляет кодировку внутриклеточного фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (белка MTHFR). Данный фермент принимает участие в реакции превращения гомоцистеина (серосодержащей аминокислоты плазмы крови) в метионин (незаменимую аминокислоту, не поступающую с продуктами питания, необходимую для поддержки роста и баланса азота в организме) при условии наличия кофакторов (веществ-«помощников») – витаминов групп В6, В12 и субтракта – фолиевой кислоты.
Мутация может происходить на участке кодирующей последовательности ДНК в положении 677: азотистое основание цитозина (С) замещается тимином (Т), а генетический маркер замены обозначается С677Т. При этом в ферменте аминокислота аланина заменяется валином в позиции связывания фолата, что обозначается Ala222Val. Изменение в аминокислотной последовательности метилентетрагидрофолатредуктазы приводит к изменению биохимических свойств данного белка и повышению в крови уровня гомоцистеина. Из возможных вариаций генотипов (С/С, С/Т, Т/Т), наиболее остро на замену реагируют носители генотипа Т/Т – у них наблюдается термолабильность фермента (т.е. реакция на повышение температуры) и почти трехкратное снижение его активности.
Нуклеотидные замены в гене MTHFR являются самой частой причиной развития гипергомоцистеинемии (избыточного содержания гомоцестеина), что, в свою очередь значительно увеличивает вероятность развития у представителей генотипа Т/Т атеросклероза и тромбоза. Гомоцистеин, накопившийся в избытке в плазме крови, «атакует» стенки артерий, покрытых эндотелием (слоем плоских клеток, выстилающих их внутреннюю часть). Результатом этого становится их повреждение и разрыв. Это создает предпосылку для образования из осаждающегося холестерина и кальция атеросклеротических бляшек. Их образование приводит к сужению или даже к закупорке просвета сосуда, что создает предпосылку для развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Наличие гипергомоцистеинемии также чревато осложнениями беременности: преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, самопроизвольным прерыванием беременности, поздним токсикозом (преэклампсией), хронической внутриутробной гипоксией (кислородным голоданием) плода. Наибольшую вероятность возникновения патологий создают сочетания с другими видами тромбофилии.
При дефиците MTHFR вследствие нарушения процесса метилирования ДНК (присоединения метильной группы к цитозину) создаются условия для повреждения плода (тератогенное действие) и ДНК (мутагенное действие). Беременность носителей аллеля Т сопровождается, как правило, дефицитом фолиевой кислоты, что является причиной развития дефектов нервной трубки у ребенка. Для носителей генотипа Т/Т сочетание с генотипом GG по измененному варианту гена MTRR (66A-G-полиморфизм) более чем в два раза увеличивает вероятность развития нарушений нервной системы и хромосомных изменений у плода. Однако, как показывают исследования, при приеме фолиевой кислоты действие термолабильного фермента стабилизируется.
С мутацией гена MTHFR С677Т связывают развитие следующих патологий:
б) болезней сердца и сосудов:
в) анемии (малокровия)
г) привычного невынашивания беременности (подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности на сроках до 22 недель);
д) врожденных пороков внутриутробного развития ребенка:
е) преэклампсии (позднего токсикоза беременных, одним из симптомов которого является повышенное артериальное давление);
ж) злокачественных опухолей:
з) первичной глаукомы (хронического заболевания глаза, характеризуемого повышением внутриглазного давления, прогрессирующей атрофией зрительного нерва, сужением поля зрения);
и) мигрени (первой фазы головной боли);
л) шизофрении (расстройства психики).
Факторы свертываемости крови
Гемостаз является комплексом биохимических реакций организма, направленных на сохранение крови в жидком состоянии, поддержании необходимой вязкости, а также на предотвращение и остановку кровотечений из поврежденной стенки сосудов. Система гемостаза представлена факторами, отвечающими за свертываемость крови, противосвертывающей и фибринолитической системой, отвечающей за растворение тромбов и сгустков. Если система гемостаза в нормальном состоянии, то все процессы в ней находятся в равновесии, и кровь остается жидкой. Внешние или внутренние факторы воздействия способны нарушить равновесие, что значительно увеличивает вероятность кровотечений и образования тромбов (тромбофилию).
Тромбофилия может быть наследственной. Повышенная склонность к образованию тромбов является наиболее часто встречающейся генетической патологией. Диагностируется она редко и проявляется, как правило, тромбозом глубоких вен и венозной тромбоэмболией – острой закупоркой кровеносного сосуда оторвавшимся тромбом.
Наследственная тромбофилия возникает при изменении в генах, кодирующих факторы крови II и V, определяемых генетическими маркерами F2 G20210A и F5 G1691A. Им и принадлежит главная роль в развитии заболевания и связанных с ним патологий.
Фактор свёртываемости крови 5 (F5) – выявление мутации G1691A (Arg506Gln)
Свертывающий фактор V является плазматическим белком, постоянно содержащимся в крови в неактивном состоянии. За его кодировку отвечает ген F5, а за активацию – тромбин (F2). Активация фактора V осуществляется благодаря объединению тромбином с помощью ионов кальция
его двух цепей – легкой и тяжелой. Активная форма фактора V является основным коагулянтом, регулирующим свертываемость крови, а также кофактором фактора F10, осуществляющего превращение протромбина в тромбин.
При замене в позиции 1691 гена F5 аденина гуанином происходит замещение в белке F5 аминокислоты аргинина глутамином (позиция 506). Данная позиция является одним из трех положений фактора V, в котором его расщепляет активированный протеин С – естественный антикоагулянт. Мутация в гене фактора V (т.н. мутация Лейден) приводит к изменению его биохимических свойств, при этом становится невозможным регулирование работы фермента, что значительно увеличивает вероятность образования тромбов. Тип наследования измененного гена F5 – аутосомно-доминантный (т.е. вариант гена с мутацией доминирует над нормальным вариантом гена), что служит причиной патологии даже при наличии одной копии измененного гена. Возможны следующие генотипы: А/А; А/G; G/G.
Факторами, провоцирующими проявления тромбофилических генетических изменений могут быть:
Наличие других мутаций (в частности по маркеру MTHFR (C677T) и 20210G в гене протромбина) значительно увеличивает риск ранней тромбофилии и является причинами тяжелых форм тромбоза.
Опасность тромбофилии не только в большой вероятности тромбообразования, но также и в увеличивающемся риске осложнений по гинекологической и акушерской части (например, самопроизвольных абортов, задержки внутриутробного развития ребенка, осложнений на позднем сроке беременности и пр.). Кроме того, выявлена связь между наличием мутации и ишемическим инсультом.
С мутацией F5 G1691A связывают развитие следующих патологий:
Фактор свёртываемости крови 2,протромбин (F2) – выявление мутации G20210A (регуляторная область гена)
Фактор II или протромбин является гликопротеином, зависимым от витамина К. Его продуцирует печень, откуда фактор II попадает в кровь в неактивном состоянии. Дефицит витамина К становится причиной уменьшения концентрации протромбина в крови, что может спровоцировать кровотечение.
Активация протромбина осуществляется фосфолипидами и ионами кальция фактора Vа (F5 активированного) и фактора Ха (F10 активированного). Роль активированного фермента в системе гемостаза является одной из ведущих, она заключается:
Если в гене F2, кодирующем свертывающий фактор II (F2) происходит мутация, то следствием этого является повышение экспрессии гена и увеличение концентрации протромбина в крови. При мутации гена в позиции 20210 происходит замена гуанина (G) аденином (А). Генетический маркер обозначается F2 G20210А. Изменение касается регуляторного участка гена, что влечет за собой нарушение регуляции выработки белка без его структурных нарушений. Носители аллеля А составляют группу риска по образованию тромбов, т.к. в их крови концентрация протромбина повышена.
Наследование мутации в гене F2 происходит по аутосомно-доминантному принципу, поэтому даже единственная копия мутировавшего гена у лиц с генотипом G/А вызывает развитие патологии.
Носительство мутаций может проходить бессимптомно. Проявление генных изменений может быть спровоцировано:
Наследственная тромбофилия требует особенно внимательного подхода. Диагностика необходима, если:
Рекомендуется проводить обследование с целью профилактики людям, кровные родственники которых страдали тромбозами в молодом возрасте.
Своевременно выявленная генетическая предрасположенность к повышенной свертываемости крови, а также проведение профилактических (лечебных) мероприятий помогают предотвратить развитие сердечных, сосудистых патологий и провоцируемых ими осложнений.
С маркером F2 G20210A связывают развитие следующих патологий:
Подготовка к исследованию
В качестве исследуемого материала используется кровь и проба защечного эпителия (соскоб).
Сдача крови
Оптимальные условия сдачи крови – утром, натощак. Кроме того:
Соскоб с буккального (щечного) эпителия
Обследование следует проводить утром до приема пищи, санации полости рта. Тестирование не проводится во время прохождения антибактериальной терапии.
Показания к исследованию
Исследование проводится для выявления мутации:
Интерпретация исследования
Поскольку цель данного теста – исследование полиморфизма гена, то в результате нет указаний на «норму» или «патологию». Его интерпретирование осуществляет врач соответствующей квалификации на основании комплекса показателей – генетических, клинических, лабораторных, анамнестических.
Данный маркер является критерием оценки активности фермента в соответствии с генотипом:
Интерпретация результатов осуществляется врачом по совокупности данных иных – генетических, клинических, лабораторных и анамнестических обследований.
F5 G1691A (Arg506Gln)
Интерпретация результатов осуществляется врачом по всем имеющимся данным генетических, клинических, лабораторных обследований, а также с учетом анамнеза.
Результаты интерпретируются специалистом-генетиком с учетом данных генетических, клинических, лабораторных обследований, а также анамнеза.
Результат выдается в следующей форме: