чем растворить гормон роста
Гормон роста. Правила хранения препаратов, приготовления растворов и дозировки
Содержание
Практически все легальные препараты гормона роста есть одно и то же – синтетически воспроизведенная 191-аминокислотная последовательность, или соматотропин, идентичный человеческому. В неопытных руках даже высококачественный препарат может оказаться совершенно бесполезным или опасным для здоровья. Поэтому крайне важно соблюдать эти четыре правила:
Чем легальный гормон роста отличается от нелегального?
Легальный гормон роста
Жидкий или сыпучий? Какой гормон роста лучше?
Жидкая форма гормона роста встречается на легальном рынке редко, так как такие препараты требуют особых условий хранения и перевозки. Им нужен холод, и они не выносят встряхивания. Риск купить испорченный гормон роста в случае с жидкой формой значительно выше. Поэтому препараты в форме лиофилизированного порошка популярнее жидких.
Как правильно хранить гормон роста?
Условия хранения производитель указывает к инструкции к препарату. Обычно оптимальной температурой хранения являются 2–8 °C. Просто держите препарат в холодильнике на дверце.
Почему нельзя держать гормон роста на полке холодильника? Обычно в холодильной камере имеются выводы каналов, через которые закачивается холодный воздух минусовой температуры. При хранении на полке коробка с препаратом может случайно оказаться рядом с отверстием канала, а значит, возникает риск замораживания. При хранении на дверце риск замораживания отсутствует.
Гормон роста нельзя замораживать. При низких температурах он портится так же, как и при высоких. Кроме того в комплекте с порошком обычно идут емкости с жидким растворителем, поэтому заморозка приведёт к разрушению ампул с водой.
Компания Pfizer выпускает гормон роста для ручек-инъекторов. Комплект состоит из двух контейнеров с компонентами, помещенных в специальное устройство-инъектор. В одном контейнере – порошок гормона роста, в другом – растворитель. Смешивание происходит корректно. Иъектор точно дозирует препарат. Случайное введение сверх запланированной нормы исключается.
Срок хранения препарата указывается на упаковке. Гормон роста в форме лиофилизированного порошка обычно хранится 2 года. Затем он начинает терять свое действие.
Готовый разведенный гормон роста хранится при той же температуре, что и исходный порошок. Если препарат разводится комплектным растворителем, то срок хранения готового раствора нужно смотреть в инструкции. Обычно это 2 недели.
Можно ли хранить гормон роста при комнатной температуре?
Некоторые производители допускают хранение своих препаратов гормона роста при комнатной температуре. Однако срок хранения препаратов в таких случаях может сокращаться до 2-х месяцев. А если препарат случайно подвергнется нагреву, то его эффективность может снизиться вдвое.
Что касается гормона роста в жидкой форме, то правила хранения нужно смотреть в инструкции. Некоторые производители допускают хранение жидких препаратов при комнатной температуре, но обычно недолго – до 7 дней. После вскрытия препараты обязательно хранятся в холодильнике. Срок хранения гормона роста во вскрытой таре не превышает 14 дней.
Как правильно разводить гормон роста в форме порошка-лиофилизата
В комплекте с препаратами в виде порошка обычно идет растворитель – вода для инъекций. Если такой растворитель есть в комплекте, то следует использовать именно его. В этом случае сроки хранения готового раствора, указанные в инструкции, будут актуальны. Растворитель нужно набрать в шприц, затем через пробку медленно по стенке ввести внутрь емкости с порошком. Не допускается чрезмерное надавливание на поршень и подача воды с напором. Затем емкость следует взять за верхнюю часть, и, покачивая ее из стороны в сторону, довести порошок до полного растворения. Встряхивать нельзя! В итоге должен получиться прозрачный раствор без взвешенных частиц. Мутный раствор с нерастворенными частицами использовать для инъекций нельзя!
Растворитель вводится в емкость с порошком медленно, стройкой по стенке. Оптимальное положение емкости и шприца показано на фото.
Заменять штатный растворитель можно только на аналогичный. Обычно в качестве альтернативы используется вода для инъекций из ближайшей аптеки.
Как вводится гормон роста?
Раствор гормона роста вводится подкожно, поэтому объем жидкости в шприце должен быть небольшим. Для введения используются шприцы небольшого объема с тонкой иглой. Оптимальный вариант – инсулиновые шприцы. Препарат вводится медленно в жировые складки на животе, ягодицах и руках. Следует постоянно менять место введения, чтобы избежать локального снижения жировой массы.
Дозирование гормона роста
Дозировки гормона роста подбираются методом постепенного увеличения количества вводимого препарата и с постоянным контролем уровня сахара в крови. Обычно препараты гормона роста продаются в количестве 10 МЕ на 1 флакон. Начинать прием следует с малой дозы. Для мальчиков стартовой отметкой являются 5 МЕ, а для девочек – 2 МЕ с постепенным ростом до 5 МЕ.
Подкожное введение препарата. Место укола обрабатывается дезинфицирующим раствором. Место введения препарата нужно менять.
Максимальные дозы гормона роста устанавливаются в соответствии с преследуемой целью и с учетом проявлений побочных эффектов. При наличии выраженных побочных эффектов дозировку следует уменьшить до такой величины, при которой побочные эффекты не возникают. Если побочные эффекты сохраняются даже при низких дозировках препарата, то его прием следует прекратить и обратиться за консультацией к лечащему врачу.
Максимальные дозировки гормона роста
| Спортсмены-профессионалы | Тренировки на массу и снижение доли жировой массы в организме | 10-12 ЕД в сутки за 3-4 приема. |
| Спортсмены-любители | Для улучшения композиции, тренинга на массу, снижения веса и лечения физических спортивных травм. | 4-8 ЕД в сутки за 2-3 приема. |
| Бытовое применение | Для получения омолаживающего эффекта. | 1-4 ЕД в сутки за 2-3 приема. |
Как понять, что гормон роста не испорчен?
Суточную дозу препарата обычно разделяют на 2-3 части, чтобы вводить в разное время суток, в том числе и непосредственно перед тренировками.
Самый простой и надежный способ проверки, работает препарат или нет, – сделать анализ на ИРФ-I (инсулиноподобный фактор роста 1). Желательно такой анализ сделать до начала приема препарата и после выхода на максимальную дозировку. Обычно рабочий препарат гормона роста, принимаемый в дозировке 4-5 МЕ в сутки, поднимает показатель ИРФ-I на 2 стандартных отклонения от исходного (среднего) уровня. Делать анализ нужно в течение первых четырех часов после инъекции гормоном роста. Если подъем ИРФ-I имеет место быть, то препарат работает. Если подъема нет или он незначительный, то препарат испорчен или просрочен.
В бытовых условиях проконтролировать работу препарата можно с помощью обычного глюкометра. Гормон роста в высоких дозах вызывает гипергликемию. Если в результате приема препарата уровень сахара в крови поднимается, значит – инъекции работают.
Во время курса гормона роста необходимо контролировать уровень сахара в крови, чтобы избежать гипергликемию. Бытовой глюкометр – идеальное решение на каждый день.
Как долго нужно принимать гормон роста, чтобы получить эффект?
Минимальный эффективный курс гормона роста – 2 месяца. Это важно учитывать при планировании бюджета.
Ключевые факторы, влияющие на эффективность гормональной терапии соматотропином
Вопросы эффективности и безопасности применения препаратов гормона роста в педиатрической практике
В настоящее время препараты гормона роста широко применяются в практике детского эндокринолога. Доказана эффективность гормона роста в лечении низкорослости при использовании препаратов с заместительной целью. Однако прогнозирование эффективности терапии
Currently, growth hormone preparations are widely used in practice of child’s endocrinologist. The efficiency of growth hormone in using its preparations with the purpose of substitution for treatment of stunting was proven. However, forecasting of the therapeutic efficiency remains the issue which requires detailed study.
Применение препаратов гормона роста (ГР) в терапевтических алгоритмах заболеваний, сопровождающихся нарушениями динамики ростовых показателей, сегодня обусловлено широкой доступностью несмотря на высокую стоимость. Рекомбинантный человеческий ГР, полученный биосинтетическим путем, используют в педиатрической практике как средство стимуляции роста, так и как метаболический регулятор нарушенных обменных процессов начиная с 1985 г. Вместе с тем препараты соматропина (МНН препаратов гормона роста) имеют определенные показания с доказанной эффективностью. Основным показанием к назначению соматропина является гипопитуитаризм. Именно лечение недостаточности ГР при гипопитуитаризме препаратами соматропина является патогенетически обоснованным и проводится с заместительной целью.
Применение ГР при других вариантах низкорослости возможно, но прогностически непредсказуемо. К настоящему времени имеются данные об эффективности лечения ГР детей с внутриутробной задержкой роста, семейной низкорослостью, синдромами Шерешевского–Тернера, Прадера–Вилли, Рассела–Сильвера, анемией Фанкони, гликогенозом, хронической почечной недостаточностью, скелетными дисплазиями, муковисцидозом [1].
С 2003 г. в США используют биосинтетический ГР для лечения детей с идиопатической низкорослостью. Возраст в начале терапии ГР и ответ на терапию ГР в первый год лечения являются основными факторами, определяющими конечный рост при идиопатической низкорослости. Предполагалось, что дети с хорошим ростовым ответом в первый год лечения ГР при идиопатической низкорослости скорее всего будут иметь хороший конечный рост при использовании даже низких доз ГР [2]. Однако результаты наблюдения показали, что индивидуальный эффект терапии остается сложным для предсказания. Большая вариабельность ауксиологических данных, возраст, показатели роста и костного возраста на момент начала терапии, скорость роста в первый год лечения определяют многофакторный анализ, сложный для прогнозирования.
Достаточно сложно прогнозировать ответ на лечение ГР также и при заместительной терапии. Оценка эффективности лечения ГР при соматотропной недостаточности по ауксиологическим параметрам показала, что ростовой ответ является переменным и различен в каждом конкретном случае [3]. Характерной особенностью терапии соматотропной недостаточности является то, что по данным наблюдений за терапией пациентов результат первого года лечения выше, чем в последующие годы. При этом отмечено, что единственным клинически значимым предиктором ответа роста на начало лечения в первый год является возраст начала терапии. Тогда как ни пик ГР при проведении стимуляционных тестов, ни пол, ни рост на момент начала терапии, индекс массы тела (ИМТ), костный возраст, доза ГР не влияют на скорость роста в первый год терапии. Более ранняя диагностика и лечение ГР позволяют достичь лучшего конечного роста в тяжелых случаях недостаточности ГР. Показано, что лучший ответ на лечение отмечался у детей с тяжелой степенью недостаточности ГР [4]. Но, по другим данным, конечный рост не имеет существенных различий у пациентов с тяжелым дефицитом ГР и пациентов с парциальным дефицитом ГР [5].
Рядом исследований было показано, что рост родителей является одним из показателей, который позволяет прогнозировать конечный рост у пациентов с дефицитом ГР, получающих заместительную терапию ГР. Было отмечено, что лечение ГР имеет лучшую эффективность у пациентов, в семьях которых не было родственников с низкорослостью [6].
Хотя лечение препаратами ГР не всегда сопровождается достижением генетически детерминированного роста, увеличение роста в первый год лечения в возрасте до начала полового развития коррелирует с общей прибавкой в росте при терапии. Это подтверждает важность начала лечения до начала пубертата [7].
В настоящее время ведется ряд исследований, с помощью которых подбирается необходимое сочетание лекарственных препаратов, комбинация с которыми ГР улучшит результаты лечения. Так, было показано, что одновременное назначение при врожденном дефиците ГР заместительной терапии ГР и агониста гонадолиберина с целью торможения инициации полового развития не имеет преимуществ перед назначением только ГР [8].
Ростовые эффекты ГР при соматотропной недостаточности у пациентов и с изолированным дефицитом ГР, и у пациентов с множественной недостаточностью гормонов гипофиза выражены с одинаковой степенью: 89% пациентов с изолированной недостаточностью ГР и 81% пациентов при множественном дефиците гормонов гипофиза достигают прогнозируемого роста. Причем бо?льшая прибавка в росте наблюдается в возрасте до начала пубертата [9].
Многолетний опыт лечения препаратами ГР показал, что лечение детей с низкорослостью с использованием дозы соматропина, рассчитанной на массу тела ребенка, сопровождается большой вариабельностью в ростовом ответе на терапию ГР. Вопрос, почему дети с недостаточностью ГР, терапия которых направлена на простое замещение недостающего ГР, имеют такие различные клинические исходы, до настоящего времени не решен.
Ведутся исследования, направленные на поиск фармакогеномных маркеров с прогностической значимостью чувствительности клеток к ГР.
Изучено изменение уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) после 1 месяца лечения ГР у детей с недостаточностью ГР и доказано, что имеется зависимость между полиморфизмом клеточного регулятора CDK4 и степенью изменения концентрации ИФР-1. Дальнейшее изучение взаимосвязи геномных маркеров и ранних изменений уровня ИФР-1 может позволить разработать стратегию быстрого индивидуального подбора дозы ГР при врожденной соматотропной недостаточности [10].
Также на конечный рост пациентов, получающих лечение ГР, оказывает влияние наличие или отсутствие полиморфизма SOCS2 (rs3782415). Полиморфизм, выявляемый в GHR, IGFBP3 и SOCS2 локусах, влияет на результаты роста пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, получающих ГР. Использование этих генетических маркеров может определить пациентов, генетически предрасположенных к менее результативному лечению [11].
Конечным результатом подобных исследований должно стать признание важности индивидуального дозирования ГР для каждого пациента на основе конкретных индивидуальных геномных характеристик. Это позволит значительно улучшить терапию, которая в течение долгих лет базируется на принципе «одна дозировка подходит всем».
Насколько терапевтическая эффективность соматропина сопоставима с его безопасностью — вопрос, требующий глубокого детального анализа, решение которого возможно путем накопления опыта применения ГР при лечении различных форм низкорослости.
Безопасность во время лечения и неблагоприятные эффекты лечения ГР тщательно отслеживаются и описываются у детей с дефицитом ГР (как с изолированной, так и с множественной недостаточностью гормонов аденогипофиза) и у детей с идиопатической низкорослостью [12]. Согласно имеющейся информации, полученной в основном из постмаркетинговых исследований, поддерживаемых производителями препаратов ГР, имеется низкая частота (менее 3% пролеченных детей) побочных эффектов и увеличение благоприятного профиля безопасности ГР. Тем не менее, полный спектр потенциальных побочных эффектов ГР не точно диагностируется при помощи постмаркетинговых исследований. Это связано с достаточно длительным сроком лечения, меняющимися в динамике характеристиками больного и невозможностью отследить нежелательные явления после окончания лечения пациента [13–15].
Редко возникающим нежелательным явлением при лечении ГР является внутричерепная гипертензия. Более высокий риск ее развития отмечен в группах больных с хронической почечной недостаточностью, синдромом Шерешевского–Тернера и с органическими причинами дефицита ГР. Внутричерепная гипертензия обычно развивается в начальном периоде лечения или при увеличении дозы препаратов соматропина, прекращается с окончанием терапии ГР. Показанием для проведения фундоскопии офтальмологом являются симптомы, указывающие на внутричерепную гипертензию, такие как сильная головная боль, двоение/нечеткое зрение и рвота. Лечение часто может быть возобновлено при более низких дозах ГР без возврата симптомов.
К осложнениям терапии соматропином относят изменения в костной системе — эпифизеолиз и сколиоз. Эпифизеолиз диагностируется с частотой 73 на 100 000 лет лечения и встречается реже у больных с изолированным дефицитом ГР и идиопатической низкорослостью по сравнению с теми пациентами, у которых дефицит ГР наблюдается вследствие внутричерепных новообразований, краниофарингеомы [16]. Средняя продолжительность от начала терапии ГР до появления эпифизеолиза колеблется от 0,4 до 2,5 лет. Рекомендовано регулярное наблюдение за появлением соответствующих симптомов, таких как боли в бедре и/или боли в колене, изменения в походке, в случае положительного результата — тщательное обследование и консультация ортопеда. Эпифизеолиз требует хирургического вмешательства на эпифизе бедренной кости.
Сколиоз прогрессирует во время лечения ГР из-за быстрого роста, а не является прямым побочным эффектом ГР. Наиболее часто сколиоз развивается при лечении синдромальных форм низкорослости (например, при синдроме Шерешевского–Тернера и синдроме Прадера–Вилли) [17]. У 0,2% детей с идиопатической низкорослостью или с изолированным дефицитом ГР, получавших ГР, отмечено прогрессирование сколиоза [18]. Регулярное обследование на предмет наличия или прогрессирования сколиоза рекомендуется всем пациентам, получающим препараты ГР.
Данные научных публикаций и собственный практический клинический опыт свидетельствуют о необходимости мониторинга показателей метаболизма глюкозы у пациентов, получающих ГР. Это связано с доказанным фактом наличия резистентности к инсулину при лечении препаратами соматропина. Заболеваемость сахарным диабетом (СД) 1-го типа не увеличивается при терапии ГР. Вместе с тем известно, что больные с синдромом Шерешевского–Тернера, Прадера–Вилли имеют высокий риск развития неиммунных форм сахарного диабета. Снижение чувствительности к инсулину и компенсаторное увеличение секреции инсулина с обеспечением эугликемии сопровождается нарушением толерантности к глюкозе и требует коррекции метаболических нарушений, а в ряде случаев отмены препаратов ГР [19]. Мониторинг потенциального развития сахарного диабета с тестированием крови на уровень глюкозы и/или HbA1c должен быть включен в алгоритм наблюдения за всеми пациентами, получающими препараты ГР.
Патофизиологические и эпидемиологические наблюдения позволяют выразить опасение, что ГР может увеличить риск развития злокачественной опухоли во время или после терапии. Известно, что реализация ростового эффекта ГР опосредована соматомединами, один из которых ИФР-1. ИФР-1 и ГР относятся к веществам с митогенной и антиапоптозной активностью, и их рецепторы обнаружены в опухолях. Состояния нарушенной и избыточной секреции/действия ГР ассоциированы со снижением и повышением риска злокачественности соответственно. Снижение ИФР-1 через ограничение калорийности индуцирует апоптоз и предотвращает или замедляет рост опухоли [20–22]. Некоторые немногочисленные эпидемиологические исследования соотносят увеличение ГР и уровни ИФР-1 с опухолями толстой кишки, молочной железы, щитовидной железы и раком предстательной железы у взрослых [23]. В целом данные литературы указывают на разрешающую/факультативную, а не причинную роль ГР в онкогенезе.
Заболеваемость впервые выявленными во время лечения лейкемией или злокачественными новообразованиями в целом после лечения у детей без сопутствующих факторов риска не увеличивается по сравнению с таковой в общей популяции. Несмотря на данные об отсутствии влияния ГР на появление второго новообразования у детей, в анамнезе которых была неоплазия [24, 25], пункт о повышенном риске развития второго новообразования у пациентов, получавших ГР, в настоящее время присутствует в инструкции по применению на всех препаратах ГР в США. Отсутствуют данные относительно эффектов ГР на риск развития неоплазии у больных с заболеваниями, которые сами отнесены в группу повышенного риска возникновения новообразований. Риск новообразований у пациентов, получающих лечение ГР, был рассмотрен Комитетом по лекарственным средствам и терапии Общества детских эндокринологов, и ключевой рекомендацией является необходимость продолжающегося наблюдения всех пациентов, получавших лечение ГР, и это имеет первостепенное значение [26].
Перед началом терапии ребенка препаратами гормона роста его родители должны быть информированы о неопределенности в отношении долгосрочной безопасности (о неблагоприятных эффектах после терапии в зрелом возрасте).
Долгосрочные исследования (в среднем 17 лет) по наблюдению 6928 детей с изолированной соматотропной недостаточностью идиопатической низкорослостью, или низким гестационным возрастом, которые начали лечение ГР в период между 1985 и 1996 гг., во Франции показали 30%-й рост общей смертности по сравнению с населением в целом [27]. Все виды смертности, связанной с раком, не были увеличены, но стандартизованные показатели смертности были повышены в группах больных с опухолями костной системы, больных с нарушениями в системе кровообращения и больных с кровоизлиянием в мозг. Применение дозы препаратов ГР более 50 мкг/кг/день не рекомендовано. Полученные из той же базы данные в недавнем исследовании показали значительно более высокий риск развития инсульта (особенно геморрагического инсульта) среди пациентов, получавших ГР в детстве [28]. В противоположность этому последующее наблюдение 2543 пациентов с изолированной соматотропной недостаточностью, идиопатической низкорослостью или низким гестационным возрастом из других европейских стран не выявили никакого эффекта воздействия ГР и/или дозы на смертность или частоту развития сердечно-сосудистых событий [29].
Таким образом, имеющиеся данные относительно безопасности терапии ГР для детей с различными формами низкорослости определяют необходимость формирования персонализированного алгоритма диспансерного наблюдения пациента и должны включать информирование родителей ребенка об имеющихся сегодня сведениях о нежелательных явлениях как во время лечения, так и в отдаленные периоды жизни.
Применение высоких доз препаратов гормона роста при синдромальных формах низкорослости должно иметь взвешенный подход к сопоставлению показателей эффективности и безопасности лечения. Увеличение дозы ГР определяет рост шансов, отдаленных метаболических или злокачественных рисков, не обнаруженных в ходе проведенных на сегодняшний день исследований. Изменение характеристик пациентов, этнических особенностей и рост уровня ожирения в детстве может увеличить риск развития СД 2-го типа у получающих ГР.
Определенные побочные эффекты препаратов ГР, связанные с ускоренным ростом (прогрессирование сколиоза и эпифизеолиз) и другими неизвестными механизмами (внутричерепная гипертензия), встречаются редко, однако требуют упреждающего разъяснения и тщательного контроля.
Кроме того, следует помнить об отдаленных последствиях гормонального лечения. Поскольку исследования населения, не получающего ГР, свидетельствуют о том, что высокие нормальные уровни свободного ИФР-1 (часто выявляемые у детей, получавших ГР) могут увеличить риски онкологических заболеваний, потенциальные связи между воздействием ГР и будущими рисками возникновения неоплазии требуют постоянного контроля. И, наконец, соответствующий уровень допустимого риска для новейшей и потенциально самой большой группы пациентов, получавших ГР, — практически здоровых, но низкорослых детей — еще предстоит определить [30].
Литературы
Е. Б. Башнина, доктор медицинских наук, профессор
О. С. Берсенева 1
ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург