чем помочь печени после антибиотиков

Удар по печени: ищем правильный гепатопротектор

Врач-терапевт Буковинского медицинского центра «Моя семья»

Разобраться в многообразии гепатопротекторов провизорам поможет Владимир Янчук, врач-терапевт Буковинского медицинского центра ʼМоя семьяʼ.

Как и почему лекарства влияют на печень

Метаболизм лекарств в печени осуществляется в три фазы. В первой – фазе печеночной биотрансформации – происходит создание полярных групп за счет гидроксилирования. Метаболиты биологически более активны, чем сами лекарства. При этом образуются гепатотоксичные дериваты, играющие роль в патогенезе поражения печени с участием ферментов цитохрома Р-450, количество которого увеличивается при приеме лекарств и уменьшается при заболеваниях печени. Образование токсических производных характерно для лекарств, метаболизируемых при участии цито­хрома семейства Р-450. Вторая фаза – фаза печеночной биотрансформации – включает конъюгацию (связывание) метаболитов лекарственных препаратов первой фазы с глутатионом, сульфатом, глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений. В третьей фазе происходит активный транспорт конъю­гированных лекарственных метаболитов и их выделение с желчью и мочой.

После такой серьезной нагрузки печень нуждается в лекарственных средствах, которые способствуют восстановлению ее функций, особенно после применения антибиотиков, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), антипиретиков и других препаратов, оказывающих негативное воздействие на гепатоциты. Эту роль и выполняют гепатопротекторы, повышающие устойчивость печени к токсическому воздействию лекарств. Кроме того, в последнее время для стали применять аминокислоты для лечения печени (препараты аргинина глутамата и глицина).

Проводим диагностику: симптомы, которые должны насторожить

Провизор должен знать основные симптомы заболеваний печени, чтобы порекомендовать клиенту необходимый препарат, или, при необходимости, направить пациента на консультацию к семейному врачу, гастроэнтерологу.

В развернутой стадии печеночной недостаточности наблюдается выраженный метеоризм, похудание, геморрагии на коже, кровотечения из носа, кожный зуд.

Препараты, защищающие печень – классификация и характеристика

В настоящее время наибольшее распространение получила классификация гепатопротекторов, основанная на их происхождении и химическом составе. Выделяют 5 групп препаратов.

Группа 1: препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши («Гепабене», «Легалон», «Карсил», «Дарсил»).

Классическим представителем гепатопротекторов первой группы является проверенный временем и доступный по цене препарат «Гепабене». В его состав входят экстракты плодов расторопши пятнистой и травы дымянки лекарственной. Препарат применяют при комплексной терапии хронических гепатитов, хронических токсических поражений печени, а также дискинезии желчевыводящих путей (в том числе и после холецистэктомии). «Гепабене» следует принимать внутрь во время еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Взрослым препарат назначают по 1 капсуле 3 раза в сутки.

Однако, богатая история использования «Гепабене» отнюдь не означает, что препарат подходит всем. Провизор обязан предупредить посетителя аптеки, что гепатопротектор противопоказан детям до 18 лет, а также при острых воспалительных заболеваниях печени и желчевыводящих путей. Применение этого лекарственного средства при беременности и в период грудного вскармливания возможно только по назначению врача.

Необходимо напомнить больному, что во время лечения следует принимать только назначенные лечащим врачом препараты, строго соблюдать предписанные режим и диету, воздерживаться от употребления алкоголя.

Группа 2: препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений («Хофитол», «Катерген», «Гепалив»).

«Хофитол» (экстракт свежих листьев артишока полевого) – наиболее известный и часто используемый гепатопротектор второй группы. Препарат применяют в составе комплексной терапии при хроническом гепатите, циррозе печени, а также при хроническом некалькулезном холецистите и дискинезии желчевыводящих путей по гипокинетическому типу. Взрослым препарат назначают по 2-3 таблетки 3 раза в сутки до еды, курс лечения – 2-3 недели.

«Хофитол» нельзя рекомендовать при остром воспалительном процессе в печени, желчнокаменной болезни, при острых воспалительных заболеваниях почек и мочевыводящих путей, а также детям до 6 лет. Беременным и кормящим мамам препарат может назначать только врач. Из побочных эффектов возможно развитие диареи при длительном приеме препарата в высоких дозах – не забудьте предупредить об этом покупателя.

Группа 3: органопрепараты животного происхождения («Сирепар», «Гепатосан»).

Препарат животного происхождения «Сирепар» назначают при хроническом и подостром гепатите, циррозе печени, жировой дистрофии органа, а также при токсических и лекарственных поражениях печени. В состав лекарственного средства входит гидролизат экстракта печени крупного рогатого скота, содержащий в 1 мл 10 мг цианокобаламина. Препарат вводят внутримышечно или внутривенно струйно, средняя суточная доза для взрослых – 2-8 мл, средняя курсовая доза – 150-200 мл.

Провизор должен предупредить посетителя аптеки, что «Сирепар» противопоказан при наличии у больного гиперчувствительности к любому компоненту препарата, при остром гепатите, а также данный гепатопротектор нельзя применять для лечения детей до года, беременных и кормящих мам.

Группа 4: препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды («Эссенциале форте Н», «Фосфоглив», «Эссливер», «Эплир»).

Наиболее популярным в нашей стране препаратом, содержащим эссенциальные фосфолипиды, является «Эссенциале форте Н». Препарат показан к применению при хронических гепатитах и циррозах печени, жировой дистрофии органа, токсических и лекарственных поражениях печени. Подросткам старше 12 лет, а также взрослым «Эссенциале форте Н» рекомендуется принимать по 2 капсулы 3 раза в сутки во время еды.

Провизор обязан предупредить клиента аптеки, что прием «Эссенциале форте Н» может быть причиной развития тяжелых аллергических реакций, так как препарат содержит масло соевых бобов, поэтому детям до 12 лет и людям с повышенной чувствительностью к фосфатидилхолину, сое, соевым бобам это лекарственное средство противопоказано. При ухудшении общего состояния, а также при появлении новых симптомов пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

Не безгрешен «Эссенциале форте Н» и в «общении» с другими лекарственными средствами, например, препарат может взаимодействовать с антикоагулянтами. Поэтому необходимо проконсультироваться с лечащим врачом и скорректировать дозу антикоагулянтов при их совместном применении с «Эссенциале форте Н».

В период беременности и лактации препарат назначать не рекомендуется в связи с отсутствием достаточного количества клинических исследований.

Группа 5: препараты разных групп («Биметил», «Гептрал», «Кислота липоевая», «Орнитин», «Урсофальк», «Пентоксил»).

Гепатопротектор пятой группы «Гептрал» обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными свойствами. Также препарат оказывает холеретическое и холекинетическое действие. «Гептрал» участвует в биологических реакциях трансметилирования и транссульфатирования.

Активным веществом препарата «Гептрал» является адеметионин, форма выпуска – лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Показаниями для его назначения являются внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, хронический гепатит, токсические и лекарственные поражения печени, хронический бескаменный холецистит, холангит, цирроз печени. Применяют внутрь, внутримышечно или внутривенно. При приеме внутрь суточная доза составляет 800-1600 мг, при внутривенном или внутримышечном введении – 400-800 мг. Длительность лечения устанавливается индивидуально в зависимости от тяжести и течения заболевания.

Провизор должен предупредить клиента аптеки, что препарат противопоказан при генетических нарушениях, влияющих на метиониновый цикл, и/или вызывающих гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатион бета-синтетазы, нарушение метаболизма цианокобаламина), а также детям до 18 лет. «Гептрал» с осторожностью следует использовать при почечной недостаточности, одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (кломипрамин), препаратами растительного происхождения и лекарственными средствами, содержащими триптофан. При применении препарата у пациентов с циррозом печени необходим постоянный врачебный контроль – не забудьте напомнить об этом посетителю аптеки.

В І и II триместрах беременности, а также в период лактации «Гептрал» применяют только в случае крайней необходимости, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Какие гепатопротекторы защитят печень при антибиотикотерапии

Лекарственное поражение печени (ЛПП) подразделяют на гепатоцеллюлярное, холестатическое и смешанное. Доля антибиотиков от общего числа случаев ЛПП составляет в Японии – 14 %, Швеции – 27 %, Испании –32 %, США – 45 %. Дело в том, что при метаболизме антибиотиков в печени они не полностью теряют свою токсичность.

Среди антибиотиков наиболее гепатотоксичными являются препараты группы тетрациклина, вызывающие острый гепатит и жировую дистрофию печени, а также препараты кларитромицина, вызывающие первичный билиарный цирроз печени. Известно также гепатотоксическое действие рифампицина, который широко применяется при терапии туберкулеза.

В зависимости от вида ЛПП следует использовать соответствующие группы гепатопротекторов. Так, при применении антибиотиков, вызывающих гепатоцеллюлярное повреждение печени, необходимо применять препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды, гепатопротекторы растительного происхождения, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши, артишока. При холестатическом повреждении органа надо использовать лекарственные препараты, включающие донаторы глутатиона и других тиоловых соединений, а также препараты желчных кислот. В случае смешанного повреждения печени необходимо назначать комбинации гепатопротекторов указанных групп в зависимости от выраженности гепатоцеллюлярного или холестатического повреждения.

Гепатотоксическое действие НПВС и антипиретиков

Практически любой препарат из группы НПВС может стать причиной поражения печени и развития НПВС-гепатопатии. Данная патология наиболее часто развивается на фоне приема сулиндака, диклофенака, нимесулида, ибупрофена и реже – целекоксиба и мелоксикама. Диклофенак обычно вызывает смешанный цитолитически-холестатический гепатит в большинстве случаев в течение первых трех месяцев лечения. Сулиндак наиболее опасен для женщин пожилого возраста, поскольку вызывает у них НПВС-гепатопатию по типу холестатического или цитолитически-холестатического гепатита – предупредите об этом клиента аптеки.

При подборе препаратов для лечения НПВС-гепатопатии необходимо исходить из вида ЛПП, как и при терапии печеночной патологии, вызванной применением антибиотиков. Препаратами выбора среди гепатопротекторов при поражении органа НПВС являются растительные средства на основе расторопши пятнистой и артишока, а также инозитол, холин, DL-метионин и таурин.

Экстракт расторопши пятнистой обладает мембраностабилизирующими, антиоксидантными свойствами, стимулирует синтез белков и фосфолипидов, повышает уровень глутатиона в печени.

Экстракт артишока стимулирует выделение желчи, снижает уровень холестерина в крови, способствует регенерации гепатоцитов, оказывает антихолестатическое и гиполипидемическое действие.

Инозитол способствует регуляции жирового и белкового обмена, нормализует уровень холестерина в крови, оказывает мембранопротекторное, липотропное, антисклеротическое действие.

Холина битартрат уменьшает содержание жира в печени, оказывает антианемическое действие, предупреждает образование желчных конкрементов.

DL-метионин оказывает антиоксидантное действие, способствует синтезу холина и стимулирует образование фосфолипидов из жиров, участвует в синтезе биологически важных соединений.

Таурин обладает мембраностабилизирующим действием, способствует конъюгации желчных кислот и более эффективному удалению холестерина с желчью.

Одним из наиболее широко используемых в нашей стране антипиретиков является парацетамол. В процессе биотрансформации в печени парацетамол подвергается гидроксилированию ферментами цитохрома Р-450, что приводит к образованию токсичных метаболитов. При передозировке концентрация метаболитов может превысить максимальный уровень, который в состоянии связывать печень. Повышенная аккумуляция метаболитов может привести к связыванию с ними белков печени и вызвать некроз органа. Гепатотоксическое действие парацетамола возможно как при его умеренной передозировке, так и при назначении в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме индукторов микросомальной ферментной системы печени (цитохром Р-450): антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов, фенобарбитала, этакриновой кислоты. Токсическое действие препарата проявляется поражением желудочно-кишечного тракта, которое характеризуется сильной болью, тошнотой, рвотой и развитием гепатоцеллюлярного гепатита – обязательно скажите об этом посетителю аптеки.

Для детоксикации и снижения токсического воздействия парацетамола применяют N-ацетилцистеин и другие препараты, увеличивающие запасы глутатиона в печени.

Источник

Энтеросгель: особенности применения

Интоксикация – это состояние, которое хотя бы однажды испытывает любой человек. Причем отравление бывает не только экзогенным – спровоцированным несвежей пищей, повышенной дозировкой лекарства или злоупотреблением спиртными напитками. Токсины могут вырабатываться и самими организмом. К таковым относятся избыточные количества мочевины, билирубина, холестерина, жиров и других продуктов метаболизма.

Признаки интоксикации часто наблюдаются при острых респираторных инфекциях, аллергических реакциях, беременности у женщин. Природа отравлений необычайно широка, но в современной медицине присутствуют универсальные способы решения проблемы. Одним из таковых является «Энтеросгель» – энтеросорбент нового поколения.

Указана минимально возможная цена на товар в городе.

Цены на товар в разных аптеках отличаются.

Особенности и показания к приему «Энтеросгеля»

Что эффективнее – «Полисорб» или «Энтеросгель»?

Как принимать «Энтеросгель»?

Паста «Энтеросгель» полностью готова к употреблению, поэтому данная форма является наиболее популярной среди потребителей. Нужное количество препарата проглатывается и запивается большим количеством воды. Гель смешивается в ¼ стакана теплой кипяченой воды и тщательно размешивается.

После приема лекарство запивают чистой водой.

«Энтеросгель» при поносе

«Энтеросгель» при ротавирусе

Поможет ли «Энтеросгель» при похмелье?

Похмелье – это следствие алкогольной интоксикации, которая является прямым показанием к приему «Энтеросгеля».

Использовать препарат можно как во время приема алкоголя (для нейтрализации токсичности продуктов распада этилового спирта), так и по факту наступившего постинтоксикационного состояния.

Источник

Лекарственные поражения печени при применении антибактериальных средств

Рассмотрена эпидемиология, механизмы и факторы риска гепатотоксических реакций на лекарственные средства, клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени, вызываемых антибактериальными средствами.

Epidemiology, mechanisms and risk factors of hepatotoxic reactions on drugs, clinical and morphological presentations of medicinal liver injuries caused by drugs have been reviewed.

Гепатотоксические реакции на лекарственные средства (ЛС) занимают важное место в структуре лекарственно обусловленной заболеваемости и смертности населения и являются основной причиной принятия регуляторных решений в отношении ЛС, включая их отзыв с рынка [1, 2]. Острые лекарственные поражения печени (ЛПП) могут вызывать более 1200 ЛС [3], 200 из которых потенциально гепатотоксичны [4]. По данным фармакоэпидемиологических исследований, ЛПП наиболее часто вызывают парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антимикробные препараты и ЛС, влияющие на ЦНС, что обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и широким применением [5, 6]. В последние годы, в связи с повышением роста потребления, во всем мире наблюдается рост ЛПП, вызываемых растительными препаратами и биологически активными добавками [5–7].

Эпидемиология ЛПП при применении антибактериальных препаратов

В США 45,5% всех ЛПП и 46,0% случаев лекарственно индуцированной недостаточности печени вызывают антимикробные препараты [5, 9]. Среди них ведущее место в качестве причин ЛПП принадлежит широко применяемым антибактериальным средствам, в том числе противотуберкулезным, амоксициллину/клавуланату и флуклоксациллину [9].

Большинство антибиотикоиндуцированных гепатотоксических реакций носят бессимптомный и транзиторный характер [10]. Частота серьезных гепатотоксических реакций при применении антибактериальных средств в целом составляет меньше 5 на 100 000 назначений [11]. Случаи печеночной недостаточности при лечении большинством препаратов, за исключением отозванного с рынка тровафлоксацина и телитромицина, развиваются крайне редко.

Механизмы и факторы риска гепатотоксичности

Ряд антибактериальных препаратов способны вызывать дозозависимые токсические поражения печени, которые могут возникать как на фоне приема высокой однократной дозы, так и высокой кумулятивной дозы, накапливающейся в организме при длительном применении препарата. Дозозависимые ЛПП наиболее часто наблюдались при внутривенном введении высоких доз тетрациклинов, особенно во время беременности или в послеродовом периоде [12], однако собственная гепатотоксичность в определенной степени характерна и для других групп антибактериальных препаратов. Тем не менее, большинство ЛПП, развивающихся при применении антибактериальных средств, носят идиосинкратический характер [5].

Считают, что в основе идиосинкратических реакций лежит генетическая предрасположенность, связанная с полиморфизмом множественных генов, регулирующих активность ферментов, участвующих в метаболизме и транспорте ЛС, наличием определенных антигенов класса HLA, гиперпродукцией цитокинов и мутаций митохондриальной ДНК [13]. В частности, это предположение подтверждается сильной корреляцией между наличием аллеля HLA-B*5701 и флуклоксациллин-индуцированным поражением печени [14]. Однако для развития ЛПП, по-видимому, необходимо сочетание нескольких факторов риска, включая негенетические. К последним относятся пол, возраст, нутриционный статус пациента, потребление алкоголя, наличие исходного поражения печени и сопутствующих заболеваний (например, сахарного диабета и ВИЧ-инфекции), степень и путь метаболизма ЛС, лекарственные взаимодействия [13, 15]. Следует отметить, что не все вышеперечисленные факторы риска идиосинкратических ЛПП (иЛПП) являются общепризнанными, роль ряда из них, например, хронического потребления алкоголя, наличия сопутствующих заболеваний и даже исходного поражения печени, продолжает дискутироваться.

Идиосинкратические реакции в отличие от реакций, вызванных собственным токсическим действием препарата, принято считать независимыми от дозы. Однако это верно лишь в определенных пределах. Зависимость между суточной дозой ЛС и частотой развития иЛПП была выявлена, по крайней мере, в двух исследованиях [16]. В частности, было показано, что ЛС, назначаемые в дозах менее 10 мг/сут, крайне редко вызывают иЛПП [17], а результаты анализа 598 случаев иЛПП позволяют предположить, что частота развития этого осложнения, а также его неблагоприятных исходов существенно снижается в случае, если суточная доза препарата не превышает 50 мг [18]. Более того, 81% всех случаев острой лекарственно индуцированной печеночной недостаточности (исключая случаи, связанные с применением парацетамола) в США, потребовавших трансплантации печени, был обусловлен ЛС, применяемыми в дозе свыше 50 мг/сут [19].

Одним из главных механизмов развития ЛПП считается образование реактивных метаболитов ЛС, способных связываться с эндогенными макромолекулами и оказывать непосредственное токсическое или опосредованное иммунологическое действие на печень [10]. Это подтверждается результатами недавно проведенного в США исследования, проанализировавшего риск гепатотоксичности при применении 207 наиболее часто назначаемых пероральных препаратов [18, 20]. Оказалось, что применение ЛС, которые более чем на 50% метаболизируются в печени, достоверно чаще ассоциируется с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, печеночной недостаточностью, трансплантацией печени и летальными исходами, чем применение ЛС с менее интенсивным метаболизмом. При использовании 12 ЛС, не метаболизирующихся в печени, включая антибиотики цефдинир, цефпрозил, цефалексин и цефуроксим, не было выявлено ни одного случая недостаточности или трансплантации печени, а также фатальных ЛПП. Кроме того, есть данные о взаимосвязи между изоферментами цитохрома P450, принимающими участие в метаболизме ЛС, и развитием ЛПП. Последние чаще вызывают ЛС, подвергающиеся биотрансформации с участием CYP 2C9 и CYP 2C19, чем CYP3A и CYP2D6 [16, 21]. Некоторые препараты могут изменять гепатотоксический потенциал других ЛС путем индукции или ингибирования ферментов цитохрома P450, что приводит к накоплению токсичных метаболитов [2]. Наиболее сильными индукторами ферментов являются рифампицин и противоэпилептические препараты, а также алкоголь и курение. Угнетение ферментов печени могут вызывать 14-членные макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства и антиретровирусные препараты из группы ингибиторов протеаз. Классическим примером ЛПП, возникающего на фоне такого лекарственного взаимодействия, является гепатит при совместном применении изониазида и рифампицина [22]. При применении комбинации двух гепатотоксических ЛС риск ЛПП может повышаться в 6 раз [23].

Клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени, вызываемых антибактериальными средствами

Клинико-морфологические проявления ЛПП варьируют от бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов до фульминантной недостаточности и декомпенсированного цирроза печени. Острые ЛПП принято подразделять на три основные формы: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Согласно данным Шведского регистра нежелательных реакций ЛС, наиболее высокая смертность (12,7%) характерна для гепатоцеллюлярной формы поражения, далее следует холестатическая форма (7,8%) и смешанная (2,4%) [24]. Cледует отметить, что один и тот же препарат может вызывать разные формы ЛПП. Проспективный анализ 69 случаев гепатотоксичности, вызванной амоксициллином/клавуланатом, показал, что форма ЛПП может зависеть от продолжительности применения: в первую неделю лечения преобладает гепатоцеллюлярный тип поражения, во вторую-третью — холестатический, при более длительной терапии — смешанный [25].

У 5–6% пациентов может развиваться хроническое поражение печени [26]. В ряде случаев хронизация наблюдается даже в случае своевременной отмены ЛС, однако основным фактором риска, по-видимому, является продолжающийся прием ЛС при наличии признаков нарушения функции печени [27].

Бета-лактамные антибиотики

Пенициллины вызывают преимущественно гепатоцеллюлярные поражения печени, хотя при их применении описаны и случаи холестаза с дуктопенией [10]. Холестатический гепатит более характерен для полусинтетических антистафилококковых оксипенициллинов (флуклоксациллина, оксациллина и др.). ЛПП чрезвычайно редко возникают при лечении ампициллином и редко — при лечении бензилпенициллином, феноксиметилпенициллином и амоксциллином [10]. Согласно данным фармаконадзора Великобритании, частота гепатотоксических реакций на амоксициллин колеблется от 0,1–0,2 до 3,0 на 100 000 назначений [12, 40].

Наиболее высоким потенциалом гепатотоксичности среди пенициллинов обладают амоксициллин/клавуланат и флуклоксациллин. Риск гепатотоксичности при применении амоксициллина/клавуланата в 5–9 раз превышает таковой для амоксициллина [40–42], с его применением связано 13–23% всех выявляемых антибиотикоиндуцированных поражений печени [1, 25, 42, 43]. В большом популяционном исследовании типа «случай–контроль» в Великобритании скорректированное отношение шансов (ОШ) развития гепатотоксических реакций при применении амоксициллина/клавуланата (по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии) составило 94,8 (95% ДИ 27,8–323,0) [23]. По оценке австрийских экспертов частота гепатотоксических реакций амоксициллина/клавуланата составляет 17 на 100 000 назначений и превышает таковую для отозванного с рынка тровафлоксацина (5,6:100 000) и телитромицина и (5,5:100 000), применение которого в связи с гепатотоксичностью ограничено регуляторными органами многих стран [2]. Основными факторами риска развития ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом являются возраст старше 65 лет, а также длительные и повторные курсы лечения [25, 40]. В случае сочетания обоих факторов риска частота острых ЛПП может достигать 1 на 1000 пациентов [40]. Амоксициллин/клавуланат также лидирует среди антибиотиков по частоте госпитализаций, связанных с ЛПП [1]. Желтуха при применении амоксициллина/клавуланата развивается с частотой 9,91 случая на 100 000 назначений [44]. К факторам риска ее развития относятся женский пол и пожилой возраст.

Клинико-морфологические проявления ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом, как указывалось выше, могут зависеть от продолжительности лечения, а также от возраста — для молодых пациентов более характерны гепатоцеллюлярные поражения, в то время как для пожилых — холестатические или смешанные [25]. В двух исследованиях выявлена ассоциация между гаплотипом DRB1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602 и амоксициллин-индуцированным холестатическим гепатитом [45, 46].

Несмотря на то, что у большинства пациентов прогноз при поражениях печени, вызванных амоксициллина/клавуланатом, хороший, неблагоприятные исходы (персистирующее поражение, трансплантация печени или смерть), по результатам проспективного исследования, могут наблюдаться у 7% больных [25]. Поскольку риск гепатотоксичности связан, прежде всего, с клавулановой кислотой, ее максимальная суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет ограничена 600 мг/сут, для детей до 12 лет — 10 мг/кг массы тела [47].

Частота флуклоксацаллин-индуцированных поражений печени по данным британского популяционного исследования составляет 1,8 на 100 000 назначений (или 2,6 на 100 000 потребителей) [23], по расчетам австрийских экспертов — 8,5 на 100 000 назначений [2], частота желтухи — 3,6 на 100 000 назначений [44]. Как указывалось выше, флуклоксациллин-индуцированное поражение печени сильно коррелирует с наличием аллеля HLA-B*5701. Однако ЛПП при приеме флуклоксациллина развивается только у одного из 500–1000 носителей HLA-B*5701, что подтверждает предположение о том, что для возникновения гепатотоксичности необходимо комплексное воздействие генетических и других факторов риска [14].

Применение цефалоспоринов, за исключением цефтриаксона, вызывающего псевдолитиаз (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33), крайне редко ассоциируется с гепатотоксическими реакциями.

Отдельные случаи острой печеночной недостаточности описаны при лечении цефтриаксоном, цефуроксимом, цефазолином, цефотаксимом, а также карбапенемами и азтреонамом [2]. Риск развития ЛПП для препаратов, не метаболизирующихся в печени, низкий [21].

Макролиды и кетолиды

Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных лекарственных средств, так как их гепатотоксический потенциал, проявляющийся преимущественно холестатическим гепатитом, расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. пациентов. Применение в высоких дозах и/или длительный прием могут увеличить риск развития дисфункции печени [48]. В зависимости от способности взаимодействовать с CYP3A4 все макролиды можно подразделить на три основные группы: 1) сильные ингибиторы этого изофермента (тролеандомицин, эритромицин и кларитромицин); 2) препараты с более слабым действием на CYP3A4 (мидекамицин, джозамицин и рокситромицин) и 3) препараты, не влияющие на активность CYP3A4 (азитромицин, спирамицин и диритромицин) [49]. Препараты первой группы метаболизируются с участием CYP3A4 и посредством N-деметилирования образуют реактивные нитрозоалканы, связывающиеся с цитохромом Р450. Образование комплекса между метаболитом и активным центром фермента происходит путем ковалентной связи, что приводит к необратимому угнетению активности последнего. Препараты второй группы образуют комплексы в меньшей степени, третьей — вообще не образуют комплексы с цитохромом. Считают, что риск гепатотоксичности в связи с образованием реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина и тролеандомицина (особенно при длительном применении и/или в высоких дозах) и ничтожно мал для азитромицина, спирамицина и диритромицина [48].

Разные эфиры эритромицина имеют разный потенциал гепатотоксичности и в зависимости от этого показателя располагаются в следующем порядке: этилсукцинат > эстолат > стеарат > пропионат [2]. В целом риск гепатотоксических реакций при применении эритромицина оценивается как достаточно высокий [50]. В ряде исследований повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 15% пациентов, получавших эритромицин более 2 недель, гепатит — у 2% [51, 52]. В некоторых странах с развитой системой фармаконадзора эритромицин, согласно результатам анализа спонтанных сообщений, опережает по частоте гепатотоксических реакций амоксициллин/клавуланат, флуклоксациллин и другие антибактериальные средства [53]. Анализ базы фармаконадзора ВОЗ, получающей спонтанные сообщения о нежелательных реакциях на ЛС со всего мира, также показал, что эритромицин, наряду с цефтриаксоном и миноциклином, входит в число 15 препаратов, наиболее часто ассоциирующихся с гепатотоксическими реакциями у детей и подростков в возрасте до 18 лет, и находится на втором месте (после рифампицина) среди антибиотиков, наиболее часто вызывающих ЛПП у новорожденных [54].

Частота развития ЛПП под влиянием эритромицина, рассчитанная на основании результатов клинических исследований и данных фармаконадзора, составила 3,6 на 100 000 назначений [2, 11]. Аналогичные данные были получены в ретроспективном когортном исследовании, оценивавшем риск развития холестатической желтухи, связанной с применением эритромицина (3,6 на 100 000 потребителей) [55].

Прогноз при ЛПП, вызванном эритромицином, в целом благоприятный, летальные случаи наблюдаются крайне редко [24, 53]. По результатам британского исследования в госпитализации по поводу острого гепатита нуждаются 2,28 из 1 млн пациентов, получавших 10-дневный курс препарата [56].

Данных о кларитромицине меньше, однако опубликованные случаи позволяют предположить, что он обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности и, по-видимому, сопряжен с аналогичным риском развития ЛПП [57, 58]. В частности, в британском популяционном исследовании скорректированное отношение шансов гепатотоксичности при применении кларитромицина даже несколько превышало таковое для эритромицина (6,1 против 5,3) [23]. Аналогичные результаты получены и австрийскими экспертами при расчете частоты гепатотоксичности кларитромицина на 100 000 назначений [2]. Она составила 3,8 (по сравнению с 3,6 для эритромицина). У пациентов пожилого возраста при приеме высоких доз препарата может развиваться обратимый холестатический гепатит [57]. Описаны единичные случаи фульминантной печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами [57–60], а также летальный исход вследствие прогрессирующего холестатического поражения печени у 59-летней женщины с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью, получившей короткий курс лечения кларитромицином (1 г/сут в течение 3 дней) [61]. Поскольку кларитромицин, подобно эритромицину, является ингибитором CYP3A4, риск развития гепатотоксических реакций может существенно повышаться на фоне лекарственных взаимодействий, а также на фоне исходных заболеваний печени [60].

Еще одним хорошо изученным в плане безопасности макролидом является азитромицин. Наряду с эритромицином и кларитромицином он относится к самым широко используемым препаратам этой группы в мире, а в ряде стран значительно опережает по уровню потребления другие макролиды. Например, в США в 2009 г. азитромицин по числу назначений занимал 5-е место среди всех ЛС (53,8 млн рецептов) [62].

По своей химической структуре азитромицин является азалидом (15-членным макролидом) и имеет ряд преимуществ перед другими макролидами, в том числе с точки зрения потенциальной гепатотоксичности. Помимо незначительного метаболизма и ничтожно малого риска лекарственных взаимодействий, это связано и со значительно меньшей курсовой (кумулятивной) дозой азитромицина по сравнению с другими макролидами. Например, при инфекциях дыхательных путей курсовая доза эритромицина составляет 14 000–20 000 мг, кларитромицина — 7 000–10 000 мг, джозамицина — 10 500–15 750 мг, в то время как азитромицина — 1500 мг.

Низкий потенциал гепатотоксичности азитромицина подтверждается и результатами фармакоэпидемиологических исследований. В обзорной статье Chang C. Y. и Schiano T. D. приводятся данные 7 проспективных и ретроспективных исследований, посвященных изучению гепатотоксичности ЛС при их применении в широкой медицинской практике [63]. Ни в одном из них не выявлено ни одного случая поражения печени, вызванного азитромицином. В Pubmed содержатся публикации лишь о 4 случаях обратимого внутрипеченочного холестаза при приеме азитромицина взрослыми пациентами, большинство из которых имели дополнительные факторы риска [64–67]. У детей описаны только случаи бессимптомного повышения печеночных ферментов [68].

В базе данных спонтанных сообщений о нежелательных реакциях FDA (AERS) у больных, получавших азитромицин, за период с 1.11.1991 г. по 19.07.2000 г. было зарегистрировано 24 случая ЛПП (19 у взрослых и 5 у детей), в 5 из которых азитромицин применяли совместного с потенциально гепатотоксичными препаратами (парацетамолом и/или НПВС) [69]. За этот период число назначений азитромицина превысило 200 млн. Таким образом, частота развития тяжелых гепатотоксических реакций составила менее 0,01 случая на 100 000 назначений (менее 1 случая на 10 000 000 назначений). В базе данных ВОЗ (VigiBase) сообщения о серьезных ЛПП у детей и подростков, получавших азитромицин, отсутствуют [54]. Следует отметить, что при анализе этой базы было выявлено лишь два макролида, применение которых ассоциировалось с гепатотоксичностью у лиц в возрасте до 18 лет, — эритромицин и джозамицин.

На сайте FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) также расположен документ, посвященный анализу зарегистрированных в постмаркетинговый период нежелательных явлений при применении азитромицина у детей и подростков. Анализ основан на данных системы AERS, в которую поступают сообщения от производителей ЛС, медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов. В период с 10.06.2005 г. по 30.09.2009 г. в AERS поступили сообщения о трех случаях серьезных ЛПП у детей, получавших азитромицин, в одном из которых понадобилась трансплантация печени, однако доказать причинно-следственную связь с препаратом не удалось ни в одном из них, так как у всех пациентов имелись другие факторы, которые могли быть причиной ЛПП, включая хроническую сердечную недостаточность, применение других препаратов с гепатотоксическим действием и острый вирусный гепатит.

Другие макролиды в связи с более редким применением хуже изучены в фармакоэпидемиологических исследованиях, однако при их использовании также описаны ЛПП, включая серьезные [71–73].

Среди родственных макролидам соединений наибольшее беспокойство с точки зрения риска гепатотоксичности вызывает единственный представитель группы кетолидов телитромицин. Небольшое и умеренное повышение уровня АЛТ при применении этого препарата было зарегистрировано еще на стадии домаркетинговых испытаний. В частности, в III фазе клинических исследований повышение уровня АЛТ в группе пациентов, получавших телитромицин, наблюдалось достоверно чаще, чем в группе плацебо. При применении препарата в медицинской практике были зарегистрированы серьезные гепатотоксические реакции, в том числе потребовавшие трансплантации печени и с летальным исходом. На основании анализа постмаркетинговых данных, содержащихся в базе данных FDA, была рассчитана частота сообщений о печеночной недостаточности при применении телитромицина, которая составила 167 случаев на 1 млн человеко-лет [74]. По данным производителя, телитромициноиндуцированный гепатит встречается с частотой 7 случаев на 10 000 пролеченных пациентов [75]. Анализ спонтанных сообщений, поступающих в базу данных нежелательных реакций FDA, показал, что риск гепатотоксичности при применении телитромицина на 82% выше, чем при применении других ЛС [76]. ЛПП, вызываемое телитромицином, характеризуется быстрым появлением симптомов, в том числе желтухи, лихорадки, боли в животе и в некоторых случаях асцита [10]. Из 42 недавно опубликованных случаев гепатотоксичности в 25 развилась желтуха, в 32 — понадобилась госпитализация, в 14 были диагностированы тяжелые ЛПП (степень 4 и 5), одному пациенту была пересажена печень, четверо пациентов умерли [77]. При повторном введении телитромицина больному, у которого во время предыдущего курса лечения наблюдались нежелательные эффекты со стороны печени, развился рецидив острого гепатита [78]. В связи с гепатоксичностью в США и Евросоюзе применение препарата ограничено случаями внебольничной пневмонии, возбудители которой резистентны к другим антибиотикам.

Фторхинолоны

Умеренное повышение уровня АЛТ в сыворотке крови рассматривается как групповой эффект фторхинолонов. Тяжелые ЛПП, наблюдавшиеся при применении отозванных с рынка тровафлоксацина и темафлоксацина, связывают с наличием в их структуре дифторфенилового радикала. Другие фторхинолоны даже при применении у пациентов с исходными заболеваниями печени, в том числе при длительном лечении в составе противотуберкулезных схем, крайне редко вызывали выраженные гепатотоксические реакции [12, 79, 80],

Учитывая большой объем потребления препаратов этой группы, считается, что частота гепатотоксических реакций, особенно тяжелых, при применении фторхинолонов очень низкая [11]. Например, по данным фармаконадзора во Франции, частота гепатита, некроза и печеночной недостаточности составляет для левофлоксацина менее 1 случая на 5 млн назначений [81]. Риск гепатотоксических реакций при применении моксифлоксацина может быть выше. Данные клинических исследований и фармаконадзора позволяют предположить, что повышение уровня печеночных ферментов наблюдается примерно у 1–5% пациентов [82]. В литературе описано не менее 9 летальных исходов, обусловленных ЛПП при применении данного препарата [10]. Случаи печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами, описаны и при применении других фторхинолонов, в частности ципрофлоксацина и левофлоксацина. Гепатоцеллюлярных поражений при применении гемифлоксацина до сих пор не описано, однако считают, что это связано, прежде всего, с его недолгим пребыванием на рынке [10].

Аминогликозиды

Потенциал собственной гепатотоксичности у аминогликогликозидов низкий или полностью отсутствует [10], однако есть сообщения о единичных случаях серьезных ЛПП при их применении [83]. У пациентов с заболеваниями печени повышается риск развития нефротоксических реакций аминогликозидов [84].

Тетрациклины и глицилциклины

Внутривенное введение высоких доз тетрациклинов, как указывалось выше, ассоциируется с высоким риском гепатотоксичности, однако при приеме низких доз внутрь препараты этой группы очень редко вызывают ЛПП. В одном исследовании частота ЛПП составила 1 случай на 18 миллионов суточных доз, в другом — 3,7 случая на 100 000 потребителей или 1,5 случая на 100 000 назначений [23, 85]. Характерным поражением печени, обусловленным высокими внутривенными дозами, является микровезикулярный стеатоз, низкими пероральными дозами — холестаз [10]. Незарегистрированный в РФ миноциклин, наряду с нитрофурантоином, наиболее часто среди антибактериальных препаратов вызывает хронический аутоиммунный гепатит [86].

При применении недавно появившегося на рынке представителя близкой к тетрациклинам группы глицилциклинов тигециклина ЛПП пока не описано [10].

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол могут вызывать холестаз и некроз клеток печени. В исследовании типа «случай–контроль» отношение шансов развития ЛПП при применении сульфаниламидов составило 11,4, число госпитализаций на миллион пациентов, получивших 10-дневный курс лечения, — 4,8 случая [56]. Самый гепатотоксичный препарат этой группы — сульфасалазин [10]. Согласно результатам британского исследования, частота нежелательных реакций со стороны печени при его применении составляет 1 на 1000 потребителей и аналогична таковой для амоксициллина/клавуланата [23]. Большинство гепатотоксических реакций сульфаниламидов носят легкий характер и саморазрешаются в течение нескольких недель после отмены, однако описаны и тяжелые нежелательные реакции, включая случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при применении ко-тримоксазола [87, 88]. Риск гепатотоксических реакций сульфаниламидов выше у медленных ацетиляторов [89].

Линкосамиды

Наиболее хорошо изученный препарат в группе линкосамидов — клиндамицин. Для него характерен смешанный тип поражений печени [10]. У 50% больных наблюдается бессимптомное повышение уровня АЛТ, который возвращается к норме, несмотря на продолжающееся лечение [2]. Тяжелые ЛПП наблюдаются редко [90].

Оксазолидиноны

При длительном лечении линезолидом описан единственный случай тяжелой печеночной недостаточности и лакто­ацидоза, при биопсии печени был выявлен микровезикулярный стеатоз [91]. Это поражение связывают с нарушением функции митохондрий под влиянием препарата [92].

Нитрофураны

Наиболее хорошо изученный препарат данной группы — нифурантоин. Он может вызывать острый (холестатический или грануломатозный) гепатит [56] или хронический аутоиммунный гепатит с образованием антиядерных антител, антител к гладким мышцам, гипергаммаглобулинемией и типичной гистологической картиной [86]. Частота ЛПП низкая — около 0,0003% [2]. Одним из главных факторов риска считается длительное применение препарата (более 10 дней). Прогноз в целом хороший, как правило, отмена препарата приводит к быстрому улучшению. Гепатоксические реакции описаны в основном у женщин, однако это связывают с преимущественным применением нитрофурантоина для профилактики и лечения неосложненных инфекций мочевых путей у этой категории пациентов.

Другие антибактериальные препараты

Гипербилирубинемия является наиболее частым побочным эффектом при длительном применении фузидиевой кислоты [93]. Она может вызывать дозозависимые холестатические реакции, особенно при внутривенном введении. В основе этих поражений могут лежать два механизма нарушения выведения желчи под влиянием препарата [94].

Производные нитроимидазола, включая наиболее широко применяемый препарат этой группы метронидазол, крайне редко ассоциируются с гепатотоксичностью, особенно тяжелой. В доступной литературе имеется лишь одно сообщение о развитии фульминантной печеночной недостаточности при применении у молодой женщины с желтухой в анамнезе на прием этого препарата [95], а также четыре сообщения об умеренной или тяжелой гепатотоксичности, включая случай, потребовавший трансплантации печени вследствие массивного подострого некроза, у пациентов, получавших комбинированный препарат метронидазола и спирамицина [73].

При применении хлорамфеникола описаны редкие случаи холестаза и желтухи. Поскольку применение препарата на протяжении нескольких десятилетий строго ограничено в большинстве стран из-за серьезных гематологических реакций, оценить риск его гепатотоксических реакций в фармакоэпидемиологических исследованиях, проводимых преимущественно в Северной Америке и Западной Европе, не представляется возможным. Хлорамфеникол является ингибитором микросомальных ферментов печени, поэтому риск гепатотоксичности может повышаться на фоне лекарственных взаимодействий.

Более подробная характеристика гепатотоксических реакций при применении антибактериальных средств, представлена в таблице. (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33).

Таким образом, антибактериальные препараты, несмотря на относительную низкую частоту гепатотоксических реакций, особенно серьезных, в целом могут быть причиной ЛПП. При назначении антибиотиков следует учитывать известные факторы риска, в том числе характерные для конкретных препаратов (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33). Во многих случаях гепатотоксические реакции антибиотиков имеют идиосинкратическую природу и не могут быть предусмотрены, поэтому до того, как будут определены генетические факторы, способствующие их развитию, и разработаны доступные для рутинного применения фармакогенетические тесты, основной мерой профилактики тяжелых ЛПП является бдительность врачей и пациентов в отношении признаков гепатотоксичности и в случае их появления — быстрая отмена препарата [10].

Литература

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

Е. А. Ушкалова*, доктор медицинских наук
Э. А. Коровякова**, кандидат медицинских наук, доцент

*ФГБУ НЦ АГиП имени академика В. И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ,
**РУДН, Москва

Источник