чем отличается протопик и такропик
Протопик : инструкция по применению
Состав
В 100 г мази содержится 0,03 г или 0,1 г такролимуса (в виде такролимуса моногидрата); вспомогательные вещества: парафин мягкий белый, парафин жидкий, пропиленкарбонат, воск пчелиный белый, парафин твердый.
Описание
Мазь однородной консистенции от белого до слегка желтоватого цвета.
Фармакологическое действие
Такролимус относится к группе ингибиторов кальциневрина. Он связывается со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBP12, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. Это делает невозможным дефосфорилированние и транслокацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и интерферон-гамма). Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) и фактор некроза опухоли (ФНО-а), которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Помимо этого, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, а также снижение экспрессии FceRI (высокоаффинный поверхностный рецептор для иммуноглобулина Е) на клетках Лангерганса, что приводит к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитам.
Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофию кожи.
Фармакокинетика
Абсорбция. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и при многократным применении 0,03% и 0,1% мази такролимуса концентрация его в плазме крови составляла 98,8%) рассматривается как клинически не значимая.
Метаболизм. Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP3A4.
Выведение. При многократном местном применении мази такролимуса период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.
Показания к применению
Мазь Протопик® применяется в дозировке 0,03% и 0,1% у взрослых и только 0,03% у детей от 2 до 16 лет для лечения атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае его резистентности к иным средствам наружной терапии или наличия противопоказаний к таковым.
Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимусу, к вспомогательным веществам, к макролидам. Беременность и грудное вскармливание.
Не следует применять Протопик® у пациентов с генетическими дефектами эпидермального барьера, такими, как синдром Нетертона, а также при генерализованной эритродермии в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса.
Протопик® в значительной степени метаболизируется в печени, и, хотя его концентрация в крови при наружном применении очень низкая, у больных с декомпенсированной печеночной недостаточностью мазь используют с осторожностью.
Необходимо соблюдать осторожность при использовании мази Протопик® у больных с обширным поражением кожи, особенно длительными курсами, и у детей.
Способ применения и дозы
Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик® наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок. Не следует наносить препарат на слизистые оболочки и под окклюзионные повязки.
Применение v детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет
Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик® два раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать трех недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до одного раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.
Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше
Применение v людей пожилого возраста (65 лет и старше)
Особенности применения у людей пожилого возраста отсутствуют.
Обычно улучшение наблюдается в течение одной недели с момента начала терапии.
Если признаки улучшения на фоне терапии отсутствуют в течение двух недель, следует рассмотреть вопрос о смене терапевтической тактики.
Мазь Протопик® может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение двух недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита. Профилактика обострений
Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раза в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик®. Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 недель.
При поддерживающей терапии мазь Протопик® следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях.
Через 12 месяцев поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик®. У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.
Побочное действие
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения. Как правило, они выражены умеренно и проходят в течение первой недели после начала лечения.
Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
У пациентов, применяющих мазь Протопик®, отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.
По частоте встречаемости нежелательные реакции делятся на очень частые (> 1/10), частые (> 1/100, 1/1,000,
Передозировка
При местном применении передозировки не встречалось.
При попадании внутрь необходимо предпринять общепринятые меры, которые включают контроль жизненно важных функций организма и наблюдение за общим состоянием. Стимуляция рвоты или промывание желудка не рекомендуются.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск лекарственных взаимодействий в коже, которые могут повлиять на его метаболизм.
Так как системная абсорбция такролимуса при использовании в форме мази минимальна, взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 (эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем и др.) при одновременном применении с мазью Протопик® маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.
Влияние мази Протопик® на эффективность вакцинации не изучалось. Однако, из-за потенциального риска снижения эффективности, вакцинацию необходимо провести до начала применения мази или спустя 14 дней после последнего использования мази Протопик®. В случае применения живой аттенуированной вакцины, этот период должен быть увеличен до 28 дней, в противном случае следует рассмотреть возможность использования альтернативных вакцин.
Возможность совместного применения мази Протопик® с другими наружными препаратами, системными глюкокортикостероидами и иммунодепрессантами не изучалась.
Особенности применения
Мазь Протопик® нельзя использовать у больных с врожденными или приобретенными иммунодефицитами или у пациентов, которые принимают иммуносупрессивные препараты.
Во время применения мази Протопик® необходимо избегать попадания на кожу солнечных лучей, посещения солярия, терапии УФ-лучами Б или А в комбинации с псораленом (PU VA-терапия).
Мазь Протопик® не должна применяться для лечения участков поражения, которые рассматриваются как потенциально злокачественные или предзлокачественные.
В течение 2 ч на участках кожи, на которые наносилась мазь Протопик®, нельзя использовать смягчающие средства.
Эффективность и безопасность применения мази Протопик® в лечении инфицированного атопического дерматита не оценивалась. При наличии признаков инфицирования до начала применения мази Протопик® необходимо проведение соответствующей терапии. Применение мази Протопик® может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции следует индивидуально оценить соотношение пользы и риска применения Протопика.
При наличии лимфаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать за ним в период применения мази. При отсутствии очевидной причины лимфаденопатии или при наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применения мази Протопик®.
Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (в случаях случайного попадания мазь необходимо тщательно удалить и/или смыть водой).
Не рекомендуется наносить мазь Протопик® под окклюзионные повязки и носить плотную воздухонепроницаемую одежду.
Так же, как при использовании любого другого местного лекарственного средства, пациенты должны мыть руки после нанесения мази, кроме тех случаев, когда мазь наноситься на область рук с лечебной целью.
Форма выпуска
Мазь для наружного применения 0,03% и 0,1%.
По 10,30 или 60 грамм мази для наружного применения в пластиковые тубы.
По 1 тубе вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Такролимус в практике врача-дерматолога
АтД развивается на фоне генетически детерминированных нарушений барьерной функции кожи и особенностей врожденного и адаптивного иммунитета под воздействием многочисленных неспецифических триггерных факторов. Существует большое разнообразие клинических форм АтД: лихеноидный, эритематозно-сквамозный, пруригинозный, экссудативный и т.д. Кроме того, в зависимости от наличия или отсутствия повышения уровня иммуноглобулина E (IgE) в крови выделяют экзогенный (IgE+) и эндогенный (IgE-) АтД. В зависимости от возраста пациента АтД подразделяют на младенческий (от 2 месяцев до 2 лет), детский (от 2 лет до полового созревания) и подростковый/взрослый (после полового созревания). «Внутренние механизмы АтД настолько сложны, что заболевание тяжело поддается излечению, при отсутствии специфической терапии требует новых патогенетических лечебных подходов», – отметил д.м.н., профессор Николай Георгиевич КОЧЕРГИН (кафедра кожных и венерических болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова).
Основная клинически значимая проблема при АтД – зуд. Степень выраженности зуда при АтД по 100%-ной шкале достигает 62–79%. В очагах поражения он наиболее мучительный: 84% больных не могут уснуть, а 80% просыпаются от него. Жара и пот усиливают зуд1–5. В силу особенностей задействованных при АтД гистаминовых рецепторов (H4) и других механизмов зуд не отвечает на антигистаминную терапию традиционными H1-ингибиторами рецепторов гистамина, за что получил определение «неподатливый». Зудящий характер дерматоза и другие симптомы воздействуют на психику больного, нарушая социальную адаптацию, семейную жизнь и даже вызывая суицидальные мысли. Они возникают у больных АтД при тяжелых обострениях в 20% случаев6.
Несмотря на значительное снижение качества жизни, более 50% больных АтД имеют плохую приверженность лечению, что приводит к отказам от него, особенно при длительной проактивной терапии7. Одна из существенных причин – наличие у пациентов стероидной фобии, связанной с боязнью побочных эффектов. Согласно результатам исследований, 81% больных испытывают беспокойство по поводу глюкокортикостероидной терапии, 36% от нее отказываются вовсе8. Плохая приверженность объясняется также отсутствием доверия к врачу, недостаточной эффективностью лечения, высокой стоимостью и сложностью терапевтических мероприятий. Решением подобных проблем могут стать более частые визиты пациентов к врачу, более четкие терапевтические инструкции, беседы о заболевании9.
В лечении атопического дерматита высоконадежными (уровни доказательности А и В) считаются фототерапия, терапия циклоспорином А, наружными ГКС и ингибиторами кальциневрина – такролимусом и пимекролимусом, а также увлажняющими и ожиряющими средствами10.
Перспективным средством, по мнению профессора Н.Г. Кочергина, представляется такролимус, нестероидный противовоспалительный препарат для наружной терапии среднетяжелого и тяжелого АтД, относящийся к группе природных макролидов. Препарат оказывает избирательное иммуносупрессивное действие. Впервые он был выделен в Японии в 1984 г. из почвенных бактерий Streptomyces tsukubaensis. Такролимус подавляет активацию Т-лимфоцитов, транскрипцию генов интерлейкина 2 (ИЛ-2) и экспрессию рецепторов к ИЛ-2, ингибирует транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-13, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли альфа), активирует экспрессию гена трансформирующего фактора роста бета-1, уменьшает экспрессию высокоаффинных рецепторов IgE на профессиональных антиген-презентирующих клетках, снижает активность клеток Лангерганса, предупреждает дегрануляцию тучных клеток и базофилов.
В международной клинической практике такролимус для топического применения используется свыше десяти лет, на отечественном фармацевтическом рынке появился более двух лет назад под торговым названием Протопик. Препарат выпускается в виде мази в двух концентрациях – 0,03% (для детей с 2 лет и взрослых) и 0,1% (только для взрослых старше 16 лет).
В ходе многочисленных клинических исследований с участием взрослых и детей11, 12 показано, что эффективность Протопика (оценивали с помощью mEASI, modied Eczema Area and Severity Index – индекс распространенности и тяжести экземы) эквивалентна таковой сильных топических ГКС (рис. 1).
При сопоставимой эффективности с ГКС Протопик не обладает побочными эффектами, характерными для ГКС; он не только не вызывает атрофию кожи, но, напротив, приводит к восстановлению синтеза коллагена и эпидермального барьера13. Мазь такролимус не влияет на синтез коллагена. После лечения такролимусом средние показатели маркеров экспрессии коллагена приближались к 100% (не отличались от плацебо), тогда как при использовании сильного фторированного стероида (бетаметазона валерата) эти показатели уменьшались до 5 раз относительно нормальных значений14. В отличие от ГКС Протопик можно наносить на кожу век и периорбитальную область.
Такролимус (Протопик) может применяться с профилактической целью: назначение препарата 2 раза в неделю предупреждает обострение АтД у пациентов разного возраста15, 16. Плацебоконтролируемое исследование CONTROL по эффективности и безопасности поддерживающей терапии АтД мазью Протопик 0,1% (взрослые)17 и 0,03% (дети)16 по схеме 2 раза в неделю в течение 12 месяцев показало достоверно значимое снижение количества обострений на фоне терапии Протопиком (рис. 2).
Как показало многоцентровое рандомизированное исследование CONTROL, при проведении поддерживающей (проактивной) терапии Протопиком по схеме 2 раза в неделю количество пациентов без обострений в течение года возрастает в 3 раза. Среднее время до наступления очередного обострения в группе поддерживающей терапии Протопиком составило 142 дня, в то время как в группе контроля – 15 дней (р
Чем отличается протопик и такропик
ФГОУ Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства РФ, Москва
ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, Москва, Россия, 117997
ООО «Клиники Чайка», 123317, Москва, Российская Федерация
Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва, 117997, Российская Федерация
Поддерживающая терапия при атопическом дерматите у взрослых и детей
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2017;16(4): 14-20
Матушевская Е. В., Коцарева О. Д., Матушевская Ю. И., Свирщевская Е. В. Поддерживающая терапия при атопическом дерматите у взрослых и детей. Клиническая дерматология и венерология. 2017;16(4):14-20.
Matushevskaia E V, Kotsareva O D, Matushevskaia Iu I, Svirshchevskaia E V. Supportive therapy for atopic dermatitis in children and adults. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2017;16(4):14-20.
https://doi.org/10.17116/klinderma201716414-20
ФГОУ Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства РФ, Москва
В обзоре приведены данные зарубежных и отечественных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности топических ингибиторов кальциневрина (ТИК) в лечении атопического дерматита. Представлены основные механизмы действия ТИК и их влияние на барьерные функции кожи. Показаны преимущества одного из препаратов группы ТИК — такролимуса по эффективности, безопасности и возможности включения в поддерживающую терапию по сравнению с другими наружными противовоспалительными лекарственными средствами. Гидрофильная лекарственная форма и фармакоэкономический показатель, повышающие комплаентность лечению, позволяют рассматривать новый препарат как оптимальное топическое средство для лечения среднетяжелых и тяжелых форм атопического дерматита.
ФГОУ Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства РФ, Москва
ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, Москва, Россия, 117997
ООО «Клиники Чайка», 123317, Москва, Российская Федерация
Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва, 117997, Российская Федерация
В последнее время дерматологи выделяют ряд отличающихся по патогенезу и клиническим проявлениям заболеваний кожи, при которых объединяющим признаком служит принципиальное участие клеток иммунной системы в патогенезе. Атопический дерматит (АтД) — один из воспалительных дерматозов, для лечения которого более 60 лет применяют топические глюкокортикостероиды (ТГКС), оказывающие противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное и противозудное действие. В настоящее время ТГКС по-прежнему остаются препаратами «первой линии» терапии АтД. Но в связи с тем, что АтД характеризуется хроническим рецидивирующим течением, а при длительном применении ТГКС могут вызывать ряд побочных действий, актуальным было создание новых эффективных, но более безопасных средств для местной длительной поддерживающей терапии АтД.
Результаты многочисленных клинических исследований, в ходе которых доказана высокая эффективность и безопасный профиль действия, позволяют рекомендовать для терапии таких заболеваний топические ингибиторы кальциневрина (ТИК).
Основная область применения ТИК в дерматологии — это наружное лечение АтД.
АтД является хроническим рецидивирующим воспалительным заболеванием кожи, сопровождающимся зудом. Наиболее часто встречается у детей. АтД часто ассоциирован с повышением сывороточного IgE и наличием в клиническом или семейном анамнезе гиперчувствительности I типа, аллергического ринита и астмы. В патогенезе АтД выявлена роль генетических факторов и влияния окружающей среды.
Механизмы действия препаратов
Препараты групп ТГКС и ТИК различаются по механизмам действия. Несомненно, что стероидные средства более мощные, чем ингибиторы кальциневрина. Основным противовоспалительным действием ТИК считается специфичное связывание с цитозольным рецептором макрофилином-12 Т-лимфоцитов и подавление действия кальцийзависимой фосфатазы кальциневрина в Т-лимфоцитах. ТГКС не только подавляют активацию Т-лимфоцитов, но и оказывают прямое действие на все другие типы клеток (тканевые макрофаги, кератиноциты, фибробласты), что снижает выброс аларминов и приток новых клеток в место воспаления. Поскольку в воспалении определяющим является суммарное количество активированных клеток, то их одновременное подавление на стадии обострения является предпочтительным. Однако, с учетом побочных эффектов такого тотального действия ТГКС, использование ТИК совместно с ТГКС на участках, склонных к атрофии (лицо, аногенитальная область, складки кожи), значительно улучшает профиль безопасности топической терапии.
В настоящий момент имеются ограниченные данные, показывающие, что ингибиторы кальциневрина не только подавляют активацию Т-лимфоцитов, но и оказывают влияние на кератиноциты. Кальций является триггером переключения пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, в котором принимает непосредственное участие кальций/кальмодулинзависимая фосфатаза. Показано, что обработка кератиноцитов мыши циклоспорином, А подавляла экспрессию дифференцировочных маркеров [9]. Соответственно, основное действие ТИК при терапии АтД может быть связано больше с репарацией кожного барьера, чем с действием на Т-лимфоциты.
Результаты клинических исследований в значительной мере подтверждают данное предположение. Так, сравнение противовоспалительного эффекта ТИК и ТГКС на иммунные клетки проведено J. Jensen и соавт. [10]. Больных лечили бетаметазона дипропионатом или пимекролимусом, после лечения проводили биопсию в поврежденном и здоровом участках, выделяли РНК и проводили анализ экспрессии различных генов. Терапия ТГКС приводила к значительному снижению мРНК генов, кодирующих воспалительные цитокины, хемокины, сериновые протеазы, маркеры активации дендритных клеток, Т-клеток, ферментов, участвующих в синтезе липидов, богатых пролином белков, участвующих в связывании церамида. В отличие от ТГКС, пимекролимус почти не снижал экспрессию этих генов. С другой стороны, ТГКС и пимекролимус восстанавливали экспрессию филаггрина и лорикрина, участвующих в формировании верхнего слоя эпидермиса.
Основной курс терапии, основанный на использовании увлажняющих кремов, ТГКС или ТИК, приводит к репарации кожного барьера, что в свою очередь повышает резистентность к патогенам, снижает обсемененность кожи стафилококком, защищает от нормальной флоры кожи. В ряде исследований [11—13] показано, что снижение экспрессии факторов, манифестирующих повреждение кожного барьера в процессе воспалительной реакции, в ответ на терапию ТГКС и ТИК приводит к разрыву обратной связи между барьером и иммунной системой, что ведет к постепенной репарации кожи и восстановлению ее естественной бактерицидности.
Комбинированное применение топических глюкокортикостероидов и ингибиторов кальциневрина
Клинические рекомендации рассматривают возможные варианты комбинированного применения ТГКС и ТИК как последовательно, так и сочетанно для наружной терапии АтД [14].
Имеется ряд сравнительных испытаний по эффективности комбинации ТИК и ТГКС, в которых препараты использовались последовательно или параллельно. В исследовании T. Nakahara и соавт. [15] применение в течение 4 нед топического бетаметазона пропионата, а затем такролимуса давало лучший результат в виде регресса лихенизаций и хронических папулезных элементов при АтД, чем ТГКС и смягчающая терапия. Одновременное использование 0,1% мази такролимуса с мазью дексаметазона давали лучший эффект по сравнению с монотерапией такролимусом или при сочетании 0,1% крема клокортолона и 0,1% мази такролимуса [16, 17]. С другой стороны, J. Spergel и соавт. [18] провели 2-недельное исследование сравнительной эффективности терапии 0,05% кремом флутиказона пропионата в сочетании с пимекролимусом и только ТГКС при обострениях АтД. Авторы не выявили преимуществ дополнительного введения пимекролимуса в схему лечения, что может быть связано с использованием короткого курса терапии и менее эффективного, чем такролимус, препарата.
Влияние на барьерные функции кожи
Анализ влияния ТГКС и ТИК на барьерные и иммунные функции кожи важен для понимания возможных побочных эффектов такой терапии. Часто такой анализ проводится на коже здоровых добровольцев с использованием метода «двух рук» (right-left), когда на предплечье или локтевую зону одной руки наносится изучаемый препарат, а на вторую — препарат сравнения или плацебо. Так, нанесение на кожу одной руки добровольцев 0,1% крема бетаметазона валерата в течение 4 нед снижало барьерные функции кожи, уровень нормальных метаболитов кератиноцитов — пирролидон-5-карбоновой и трансуроканиновой кислот [19]. На другую руку наносили 0,1% мазь такролимуса. Такролимус не вызывал снижения метаболизма и несколько усиливал гидратацию кожи. Оба препарата снижали рН кожи и усиливали трипсиноподобную активность ферментов эпидермиса [19].
В исследовании A. Jiráková и соавт. [20] новым методом отражательной конфокальной микроскопии на 45 больных АтД показано, что в результате применения топического такролимуса 2 раза в день в течение 3 мес структура кожи сохранялась на уровне нормы. Эффект пимекролимуса на барьерные функции кожи больных АтД сравнивали также с эффектом триамцинолона ацетонида в исследовании J. Jensen и соавт. [21]. Рандомизированное двойное слепое исследование, проведенное методом «двух рук», включило 15 больных АтД с похожей локализацией зон поражения в локтевой зоне. Авторы оценивали на 1-й, 8-й и 22-й дни терапии индекс тяжести АтД EASI, гидратацию кожи, трансэпидермальную потерю воды, а также морфологическое состояние эпидермиса (структура ламеллярных отростков и липидных слоев, что было сделано методом «punch» биопсии кожи). Триамцинолона ацетонид эффективнее снижал ЕASI, чем пимекролимус. Пимекролимус повышал гидратацию кожи. Методом трансмиссионной электронной микроскопии показано, что в зоне поражения кожи при АтД наблюдается значительное снижение числа ламеллярных тел. Использование ТИК восстанавливало структуру ламеллярных тел. Аналогичные данные по эффекту препаратов группы ТИК на структуру кожи получены группой S. Dähnhardt-Pfeiffer [22]. В открытом исследовании участвовали 20 больных АтД (SCORAD 10—63), использовавших дважды в день в течение 10 дней 0,1% мазь такролимуса или мометазона фуората. Клинический результат оценивался по индексу SCORAD, уровню трансэпидермальной потери воды и толщине липидного слоя. Клинические симптомы разрешались в обеих группах сравнимым образом. По сравнению с ТГКС такролимус эффективнее улучшал гидратацию кожи и липидный слой [22]. Аналогичные данные по протективному эффекту препаратов групп ТИК получены и другими авторами [23].
Препараты группы ТИК за рубежом используются не только в виде мазей и кремов, но также в виде жидкости для ополаскивания полости рта или при ректальном применении, что является одним из вариантов топических препаратов. Эффект такролимуса оценивали в рандомизированном полуслепом открытом исследовании на группе больных с язвенным красным плоским лишаем [24]. Сравнение проводилось с раствором дексаметазона. Оба препарата были равно эффективны начиная с 4-й недели лечения. При сублингвальном использовании препараты ТИК практически не попадают в кровь [25]. При ректальном использовании ТИК регистрировался в крови [25].
Противозудное действие препаратов группы топических ингибиторов кальциневрина
ТИК обладают противозудной активностью на уровне ТГКС. Исследование было проведено на 30 больных узловатой почесухой, которые получали терапию 1% кремом пимекролимуса на одной руке и 0,1% кремом гидрокортизона на второй. Улучшение наблюдали к 10-му дню терапии, при этом эффективность противозудного действия препаратов была сравнимой [26]. По сравнению с плацебо 0,03% мазь такролимуса эффективно снимала зуд ануса у больных АтД, предъявляющих данные жалобы [27]. Противозудное действие препаратов группы ТИК показано и другими исследователями [28].
Варианты терапии топическими ингибиторами кальциневрина
В отдельных отечественных клинических рекомендациях ТИК позиционируются при лечении витилиго, розацеа, себорейного дерматита, локализованной склеродермии [29]. В то же время результаты исследования D. Funaro и соавт. [30] показали большую эффективность 0,05% клобетазола пропионата по сравнению с 0,1% такролимусом для лечения склероатрофического лишая наружных половых органов. В исследовании G. Müller и соавт. [31] такролимус показал эффективность в монотерапии кератоконъюнктивита. В исследовании приняли участие 24 больных тяжелой формой сезонного кератоконъюнктивита, получавших монотерапию такролимусом (0,03%) или комбинацию такролимуса с глазными каплями олопатадина. Результаты лечения показали равную эффективность монотерапии и комбинированной терапии на основе такролимуса [31].
Такролимус показал умеренную эффективность для терапии кожной формы красной волчанки. В исследовании A. Kuhn и соавт. [33] на 30 больных показано, что ограниченная терапия (два пораженных участка) 0,1% мазью такролимуса дважды в день в течение 12 нед снижала отек, эритему, улучшала состояние кожи по сравнению с группой плацебо. Однако эффект наблюдался транзиторный и исчезал на 3-м месяце лечения. Лучше всего на терапию такролимусом отвечали больные с тумидной формой дискоидной красной волчанки.
Такролимус эффективен при витилиго [34]. Поддерживающая терапия (2 раза в неделю) позволила снизить долю повторной депигментации кожи с 40% в контрольной группе до 10% в группе такролимуса.
Эффективность терапии атопического дерматита препаратами топических ингибиторов кальциневрина
В Европе и Америке 1% крем пимекролимуса рекомендован для лечения АтД легкой и средней тяжести у детей старше 2 лет и взрослых [14], в России пимекролимус можно применять у детей в возрасте старше 3 мес [29]. Мазь 0,03% такролимуса разрешена для терапии АтД средней и тяжелой формы у детей от 2 до 17 лет как в Европе, так и в России; 0,1% мазь такролимуса — для терапии больных старше 18 лет [14, 29]. Такролимус применяется для лечения больных со среднетяжелым и тяжелым течением АтД, так как эффективность такролимуса аналогична эффективности сильных ТГКС. Авторы метаанализа (2015 г.) результатов 25 рандомизированных контролируемых клинических исследований, включивших 4186 и 6897 больных, сравнили эффективность ТИК и ТГКС [35, 36]. Результаты работы показали, что ТИК объективно более эффективны, чем плацебо. Такролимус (0,1%) был так же эффективен, как сильные ТГКС, при применении в течение 3 нед и более эффективен, чем при комбинированной терапии 0,1% гидрокортизона бутиратом (на тело) и 1% гидрокортизона ацетатом (на лицо) при терапии в течение 12 нед. В ходе прямого сравнения эффективности 0,03% такролимуса и 0,1% такролимуса однозначно показано преимущество 0,1% такролимуса после 12 нед применения. В то же время пимекролимус был менее эффективен, чем 0,1% бетаметазона валерат при 3-недельном применении. ТИК значительно чаще вызывали ощущение жжения в месте нанесения, чем ТГКС. Частота ассоциированных кожных инфекций была сравнима при использовании любого из ТИК. Еще одно двойное слепое исследование эффективности применения такролимуса в качестве препарата «второй линии» терапии проведено N. Doss и соавт. [37]. Мазь 0,03% такролимуса (n=240) или 0,005% мазь флутиказона (n=239) использовали для терапии детей с АтД в возрасте от 2 до 15 лет, ранее получавших стандартную терапию, но не достигнувших ремиссии. Лечение проводили до разрешения симптомов, но не более 3 нед 2 раза в день. Задачами терапии было разрешение симптомов по EASI, снижение зуда, нормализация сна, улучшение общего состояния, снижение частоты новых эпизодов, безопасность. Результаты наблюдения показали сравнимую эффективность и безопасность препаратов. В группе такролимуса отмечено меньше новых эпизодов на коже (5,5%) по сравнению с группой ТГКС (11,3%). Побочные эффекты были также сравнимы, за исключением чувства жжения в области нанесения такролимуса. Авторы сделали заключение о равной эффективности и безопасности препаратов. Аналогичные данные получены T. Bieber и соавт. [38] в сравнительном исследовании эффективности и безопасности 0,1% мази метилпреднизолона ацепоната (МПА) и 0,03% мази такролимуса у детей с тяжелой и очень тяжелой формой АтД. Эффективность терапии оценивали в терминах «чисто» или «почти чисто», по индексу EASI, уровню снижения зуда, улучшения сна, а также стоимости терапии. В исследовании приняли участие 257 больных АтД. Препараты были равно эффективны по первому критерию; МПА быстрее вызывал эффект по EASI, зуду и улучшению сна. Такролимус вызывал жжение в месте нанесения у части больных. Стоимость лечения МПА была значительно ниже.
Препараты группы ТИК имеют более безопасный по сравнению с ТГКС профиль действия на кожу и эффективны в терапии детского АтД. В контролируемом рандомизированном исследовании M. Rahman и соавт. [39], проведенном на 60 больных АтД в возрасте от 2 до 10 лет, на основе оценки индекса тяжести заболевания (EASI) показана большая эффективность терапии мазью такролимуса (p