чем опасен кагоцел для людей
Ученые-химики: Если «Кагоцел» безопасен, значит, как лекарство он бесполезен
«Кагоцел» не может оказывать заявленного в инструкции противовирусного действия. А возможно, противозачаточного и токсического. Такой вывод сделали ученые Российского химико-технологического университета им. Менделеева. И сообщили о нем Комиссии РАН по борьбе с лженаукой.
Однако ученые давно не верят в препарат со сложным активным веществом. Поэтому Комиссия РАН по борьбе с лженаукой обратилась в Российский химико-технологический университет им. Менделеева с просьбой разъяснить, что представляет собой препарат «Кагоцел»: «В СМИ, в первую очередь на телевидении, идет масштабная рекламная кампания препарата для лечения гриппа и ОРВИ под названием «Кагоцел». Задекларированный производителем состав действующего вещества препарата, вызывает серьезное недоумение, в связи с чем прошу Вас дать профессиональную консультацию по возникшим вопросам:
2. Может ли в принципе существовать вещество с подобным химическим названием или химической формулой?»
Председатель комиссии РАН по борьбе с лженаукой, академик РАН Евгений Александров получил ответ от Анны Щербины, проректора по науке Российского химико-технологического университета им. Менделеева, в котором объясняется происхождение столь сложного названия. Его получило химическое вещество, образующееся при взаимодействии карбоксиметилцеллюлозы с госсиполом, от авторов патента РФ за № 2270708 («Натриевая соль сополимера карбоксиметилцеллюлозы и госсипола, фармацевтическая композиция и способ профилактики или лечения вирусных заболеваний»).
Кагоцел: препарат, который Минздрав не рекомендует и рекомендует одновременно
Что правда, а что ложь? Имеем ли мы дело с неэффективным и небезопасным препаратом, или с коварными происками недобросовестных конкурентов? Попробуем разобраться
Препарат Кагоцел занял прочное место на полках российских аптек. Его уже много лет прописывают детям и взрослым при ОРВИ и гриппе, а также при герпесе. Стоит спросить в аптеке «что принимать для иммунитета?», а именно так поступают многие, и вам тут же выдадут упаковку Кагоцела. По оценкам экспертов, он входит в двадцатку самых продаваемых в России препаратов.
В то же время в медицинских кругах вокруг Кагоцела не утихают споры: поборники доказательной медицины настаивают на том, что научных доказательств эффективности препарата не существует, публичные же персоны, имеющие непосредственное отношение к компании-производителю «Ниармедик», утверждают обратное: необходимые исследования проведены, эффективность доказана, а все претензии к Кагоцелу проплачены конкурентами.
В этом году в сети получило широкое распространение еще одно (впрочем, не новое) обвинение в адрес препарата. Кагоцел, якобы, вызывает бесплодие.
Как проверяют эффективность
В современном мире наличие исследований, в процессе которых препарат так или иначе продемонстрировал лечебное или профилактическое действие, еще не является основанием объявить его эффективным.
Как правило, кандидат на то, чтобы стать лекарством, проходит через несколько этапов.
Его действие изучают в пробирке: ученые наблюдают, как потенциальный лечебный агент взаимодействует с живыми клетками организма и с патогенами. Убедившись в том, что он обладает терапевтическим потенциалом, его испытывают на лабораторных животных.
Если кандидат на лекарство не вызывает серьезных негативных реакций у животных, его испытывают на людях.
Как правило, сначала ученые наблюдают действие препарата на небольших группах людей, а затем тщательно планируют и проводят клинические испытания в соответствии с очень строгими правилами. Расскажем о самых главных.
Во-первых, такие исследования проводятся в три этапа.
Клинические испытания I и II фазы, могут проходить на небольшой выборке участников. Что же касается испытаний III фазы, они должны быть:
а) многоцентровыми (что подразумевает центры исследования в разных странах);
б) проводиться на большом количестве участников (тысячах), чтобы минимизировать возможные статистические ошибки при определении эффективности препарата, а также для установления всех возможных, в том числе и относительно редких, например, 1:1000, нежелательных побочных явлений.
Такие требования предъявляются к клиническим испытаниям сертифицирующими агентствами во всех развитых странах. За образец они берут стандарты FDA, Администрации контроля качества продуктов питания и лекарственных препаратов США.
Во-вторых, клинические испытания в обязательном порядке должны иметь контрольную группу.
Это значит, что сопоставимые количества участников принимают препарат-кандидат и плацебо (пустышку). Это позволяет отделить реальный эффект препарата от случайных улучшений.
При этом группы должны быть рандомизированы, то есть примерно совпадать по разнообразным параметрам. Нельзя, чтобы в одной группе преобладали мужчины, в другой – женщины, в одной – участники в возрасте от 20 до 30, в другой – от 40 до 50, в одной – богатые люди, в другой – люди с низкими доходами.
И, наконец, клинические испытания должны быть двойными слепыми исследованиями. Это значит, что ни сами пациенты, ни врачи, оценивающие состояние участника на разных этапах его приема, не должны знать, с чем они имеют дело, с реальным агентом или с плацебо.
Это совершенно необходимо для того, чтобы на результаты не повлиял «человеческий фактор».
Только пройдя все три фазы двойных слепых рандомизированных контролируемых испытаний, препарат может претендовать на одобрение FDA или соответствующих Европейских агентств.
Ни одна фармацевтическая компания не может заявить об эффективности своего препарата, если он не соответствует очень строгому современному стандарту, в общих чертах описанному выше.
Какие ваши доказательства?
Исследования Кагоцела – это по большей части исследования in vitro, исследования на животных моделях и наблюдательные исследования. Всего несколько из них являются клиническими испытаниями, при этом ни на одной из возрастных когорт не проводили трехфазовые испытания на больших выборках.
В исследовании «Клиническая эффективность Кагоцела при ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом у детей» выборка составила всего 60 детей в возрасте от 6 до 13 лет (29 в группе Кагоцела), что допустимо для I этапа клинических испытаний.
При положительном результате за ним должны следовать более многочисленные выборки II и III фаз. Однако поскольку никаких последующих испытаний проведено не было, то вывод об эффективности кажется преждевременным, тем более что в соответствии с полученными результатами разница в длительности симптомов ОРВИ и ларинготрахеита между группой Кагоцела и группой плацебо составила не более суток.
Если учесть, что препарат принимали всего 29 детей, то окончательный вывод о безопасности препарата после испытания на такой маленькой выборке сделать нельзя, так как на ней невозможно проследить даже те побочные явления, которые возникают с частотой 1:100, не говоря уже о более редких.
Аналогичная ситуация с исследованием «Клиническая эффективность препарата «Кагоцел» при гриппе и ОРВИ у детей с 2 до 6 лет». Препарат также исследовался на когорте всего в 60 детей. Никаких испытаний последующих этапов для этой возрастной группы также не существует.
Есть еще одно исследование тех же авторов 2012 года на такой же скромной выборке и их же работа для возрастной группы от 6 лет на выборке в 120 участников (2009) на предмет оценки профилактической эффективности Кагоцела, что тоже не является валидными выборками для окончательных выводов об эффективности и безопасности в соответствии с международными стандартами.
На взрослых когортах было проведено два клинических испытания «Терапевтическая эффективность “Кагоцела” при лечении больных неосложненным гриппом и гриппом, осложненным ангиной» и «Применение препарата “Кагоцел” для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций» (отсутствует в свободном доступе).
Первое – на выборке в 264 человека, второе – на выборке в 331 человек. Это единственное исследование Кагоцела, выполненное на соответствующей стандартам выборке, однако и оно является одноэтапным, а кроме того, оценивает эффективность не в лечении, а в профилактике.
Производство противовирусного средства «Кагоцел». Фото: Валерий Мельников / РИА Новости
Таким образом, даже если бы не было больше никаких претензий к дизайну исследований, их крайняя малочисленность (особенно для детей) уже делает их не соответствующими международным стандартам такого рода научных работ.
Есть, однако, еще одно очень серьезное ограничение. Исследования являются простыми слепыми, а не двойными слепыми, что не гарантирует объективности и никак не соответствует международным стандартам.
И, наконец, как уже отмечено выше, по результатам исследований, разница в длительности симптомов в лучшем случае составляла порядка одних суток – это достаточно скромный результат для конкретного больного с учетом того, что платит он за этот совсем не дешевый препарат, как правило, из своего кармана.
Есть и еще одно очень важное обстоятельство. Грипп и ОРВИ являются самоограничивающимися инфекциями, то есть имеют ограниченную продолжительность и в подавляющем большинстве случаев проходят без вмешательств (исключая осложнения).
В этой ситуации требования к доказательствам эффективности особенно строги. Мы должны быть уверены в том, что болезнь прошла не сама по себе, а в результате исследуемой терапии, а в случае с Кагоцелом мы не наблюдаем соответствия даже базовым правилам.
Итак, эффективность Кагоцела, увы, доказанной не является.
Не исключено, что когда-нибудь компания «Ниармедик» проведет клинические испытания по всем правилам и докажет нам полезность своего продукта, но пока что успех продаж основан на умелом маркетинге, а не на твердых научных данных.
А как быть с безопасностью?
Грозит ли Кагоцел бесплодием?
Действующим веществом препарата является госсипол (природное соединение, содержащееся в хлопчатнике), связанный с окисленной карбоксиметилцеллюлозой.
Госсипол способен угнетать сперматогенез и даже изучался в клинических исследованиях на предмет использования его в качестве мужского контрацептива. Однако от этой идеи пришлось отказаться. Во-первых, в 20% случаев влияние препарата носило необратимый характер, то есть делало мужчину бесплодным навсегда, во-вторых, по предварительным данным, есть вероятность того, что госсипол обладает генетической токсичностью.
Производитель Кагоцела утверждает, что госсипол входит в состав препарата в связанной форме и в процессе химических преобразований в организме не высвобождается, а потому не может угнетать сперматогенез. В то же время ряд специалистов, например, авторы работы «Лидеры продаж безрецептурных препаратов и проблемы их безопасности», ставят это утверждение под сомнение.
Если же предположить, что высокомолекулярный Кагоцел в процессе всасывания в желудочно-кишечном тракте расщепляется на более мелкие молекулы, то, по мнению доктора медицинских наук профессора РУДН Е. Ушкаловой и ее соавтора научного сотрудника НЦАГП им. В.И.Кулакова Н.Чухаревой, прием препарата «в препубертатном и пубертатном периоде (то есть у детей и подростков) даже более опасен с точки зрения влияния на репродуктивные функции, чем в половозрелом возрасте».
Авторы статьи считают, что до получения результатов целенаправленных исследований по изучению отдаленных последствий применения Кагоцела у лиц мужского пола, включая детей и подростков, препарат нельзя охарактеризовать как безопасный с высокой степенью уверенности.
Раздвоение Минздрава
Кагоцел одобрен Минздравом России как противовирусный иммуномодулирующий препарат и рекомендован для лечения и профилактики ОРВИ (острых респираторных вирусных инфекций) и гриппа у взрослых и детей от 3 лет, а также для лечения герпеса».
Более того, в 2015 году препарат все тем же Минздравом внесен в перечень важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения – ЖНВЛП!
В 2018 году, однако, Союз педиатров под эгидой того же Минздрава выпустил методические указания под названием «Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) у детей».
Вот что пишут авторы этого документа: «ОРВИ – наиболее частая причина применения различных лекарственных средств и процедур, чаще всего ненужных, с недоказанным действием, нередко вызывающих побочные эффекты. Поэтому очень важно разъяснить родителям доброкачественный характер болезни и сообщить, какова предполагаемая длительность имеющихся симптомов, а также убедить их в достаточности минимальных вмешательств».
Далее авторы уделяют внимание различным группам препаратов, в том числе, иммуномодуляторам, к которым и относится Кагоцел.
«Противовирусные препараты с иммунотропным действием не оказывают значимого клинического эффекта, их назначение нецелесообразно. …Результаты исследований эффективности использования иммуномодуляторов при респираторных инфекциях, как правило, показывают малодостоверный эффект».
Иными словами, Минздрав рекомендует, но Минздрав не рекомендует применение Кагоцела при ОРВИ.
Вот, пожалуй, и все, что в общих чертах можно сказать сегодня об этом препарате. Остается пожелать его создателям провести, наконец, валидные испытания и ознакомить научное и медицинское сообщество и потенциальных потребителей с их результатами, а нашим читателям – принимать информированные решения о лечении ОРВИ и гриппа.
Для этого полезно будет ознакомиться с вышеупомянутым документом, основанном на современных научных данных, в котором Минздрав версии 2018 оспаривает мнение Минздрава версии 2015.
Мы просим подписаться на небольшой, но регулярный платеж в пользу нашего сайта. Милосердие.ru работает благодаря добровольным пожертвованиям наших читателей. На командировки, съемки, зарплаты редакторов, журналистов и техническую поддержку сайта нужны средства.
Побочные действия противовирусных препаратов
Практически каждое лекарственное средство, вне зависимости от класса и принципа действия, обладает теми или иными побочными эффектами. Противовирусные препараты — не исключение. В этой статье мы расскажем, каковы наиболее распространенные побочные действия противовирусных средств вообще и Кагоцела в частности, как часто они проявляются и насколько опасны.
Каким образом определяются побочные действия лекарственного средства
Наиболее распространенные побочные действия противовирусных средств
Факторы риска
Основными факторами риска развития нежелательных побочных эффектов при приеме противовирусных препаратов являются 6 :
Побочные действия Кагоцела
Доклинические, клинические и пострегистрационные исследования выявили следующие побочные действия Кагоцел® 8 :
Что делать при возникновении побочных эффектов?
При проявлении того или иного побочного эффекта (или подозрении на него) следует соблюдать предписания в разделе «Передозировка» в ИМП (при наличии) и немедленно обратиться к врачу. При визите в поликлинику нужно обязательно взять с собой упаковку препарата, который, предположительно, вызвал пробочный эффект — для того, чтобы было возможно зафиксировать все данные о нем — от наименования до даты выпуска и серии. Желательно также заполнить специальную форму на сайте компании-производителя средства, чтобы сведения о возникшем побочном эффекте как можно скорее стали известны специалистам отдела Фармаконадзора.
После этого необходимо следовать всем предписаниям врача — решение о дальнейшем приеме препарата или отказе от него, изменении дозировки или «переходе» на другое лекарство должен принимать только специалист.
Литература
2. ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ. НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ. ГОСТ Р 52379-2005 (Надлежащая клиническая практика). Москва 2005
4. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 22.12.2020) «Об обращении лекарственных средств» (с изм. и доп., вступ. в силу с 01.01.2021). Статья 64
5. Дьяченко С.В. «Противовирусные лекарственные препараты» // Хабаровск 2016
6. МОНИТОРИНГ БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА КАГОЦЕЛ® [Отчет] 29.01.2020. Ссылка активна на 22.03.2021. https://kagocel.ru/news/7384
7. Боровская Т.Г., БЕЗОПАСНОСТЬ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ПРЕПАРАТА КАГОЦЕЛ // НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН, Томск 2017
Чем опасен кагоцел для людей
ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография
Широко известно, что трудности в профилактике и лечении ОРВИ и гриппа связаны с большим количеством (более 200) вирусных агентов, вызывающих респираторные заболевания. Специфическая профилактика гриппа имеет ограниченные возможности ввиду высокой индивидуальной изменчивости вируса гриппа. Каждый врач сталкивается с проблемой выбора препарата для ОРВИ и гриппа [1]. Критериями выбора средств такого плана являются универсальность действия, возможное сочетание противовирусного и иммуномодулирующего эффектов, отсутствие резистентности вирусов к препарату, пероральный прием, минимум побочных эффектов и ценовая доступность. Еще во второй половине прошлого века установлена универсальность действия для противовирусных лекарственных средств, являющихся индукторами интерферонов (ИФН).
Как известно, система ИФН является частью иммунной системы, ответственной за противовирусную защиту организма [2—4]. Индукторы ИФН обладают широким диапазоном противовирусной активности (этиотропное действие) и дают выраженный иммуномодулирующий эффект. Синтез эндогенных ИФН при этом сбалансирован, контролируется организмом, предотвращая побочные эффекты, характерные для экзогенно вводимых ИФН. К эндогенным ИФН у большинства вирусов не развивается резистентности. В результате многолетнего целенаправленного скрининга отечественным вирусологам удалось создать группу оригинальных индукторов, имеющих высокий терапевтический индекс и пригодных как для профилактики, так и для лечения целого ряда вирусных инфекций. К числу таких лекарственных средств принадлежит отечественный препарат Кагоцел [5]. После его однократного применения отмечена более длительная (120 ч), по сравнению с другими препаратами такого плана, циркуляция ИФН в крови [6]. При приеме внутрь максимум продукции ИФН (α/β) отмечается через 4 ч, и они циркулируют в кровотоке в течение 4—5 сут. Основатель школы по разработке новых отечественных индукторов ИФН, академик РАМН Ф.И. Ершов отмечает, что Кагоцел относится к наиболее изученным противовирусным лекарственным средствам [5]. Он вызывает в организме продукцию «поздних» ИФН, которые представляют собой смесь ИНФ (α/β), а также стимулирует продукцию физиологического количества ИФН-γ. Бесспорным достоинством Кагоцела является его доказанная эффективность в отношении различных возбудителей вирусной инфекции. Так, установлено, что он эффективен в отношении вирусов гриппа H1N1, H5N1, А (H1N1)v, А (Н1N1), H5N1, острого респираторного заболевания SARS, простого герпеса 2-го типа (HSV 2-го типа) [6—8].
Результаты большинства научных исследований, посвященных Кагоцелу, хорошо представлены широкой практикующей медицинской аудитории. В этих работах речь идет, прежде всего, об исследованиях, посвященных клинической эффективности препарата. Обращает внимание, что удельный вес публикаций, посвященных его безопасности, не столь велик, поскольку имеющиеся в этом плане работы зачастую опубликованы в узкоспециализированных изданиях, либо в журналах экспериментальной медицины.
Цель настоящего обзора — предоставить данные о безопасности Кагоцела широкому кругу практикующих врачей.
Кагоцел — противовирусный лекарственный препарат, созданный на основе полимера окисленной целлюлозы с привитыми химически модифицированными молекулами природного полифенола — госсипола. Последний является веществом, содержащимся в хлопчатнике и защищающим растение от различных неблагоприятных факторов. Природный полифенол госсипол открыт более 100 лет назад и сразу стал предметом научного интереса ученых всего мира благодаря целому ряду его уникальных свойств. В результате многочисленных научных исследований установлено, что он оказывает выраженное фармакологическое действие, проявляя противовирусную, антиоксидантную и иммуномодулирующую активность [9]. Зарубежные исследователи выявили противоопухолевые и антиметастатические свойства госсипола [10, 11]. Однако следует отметить, что применение госсипола в качестве лекарственного средства ограничено его малой терапевтической широтой по величинам используемых доз, особенно при системном введении. Результаты многочисленных исследований показали, что этот природный полифенол в свободном виде токсичен. Он оказывает негативное влияние на эритро- и миелопоэз, проявляет гепатотоксичность; вызывает разрывы ДНК в лимфоцитах, клетках Сертоли; обладает эмбриотоксическими свойствами [12, 13]. Известно, что госсипол способен угнетать сперматогенез [13]. В связи с этим еще в конце прошлого века зарубежными фармакологами предпринята попытка создания нового контрацептива на основе госсипола. Однако в процессе клинических испытаний был сделан вывод о нецелесообразности дальнейших исследований по этому направлению ввиду несоответствия результатов требованиям соотношения риска и пользы [14]. Госсипол может оказывать негативное воздействие не только на мужскую систему репродукции. Установлено, что он вызывает торможение овариального цикла и угнетает фолликулогенез [12]. Безусловно, интересным представляется вопрос о механизмах токсического действия этого природного полифенола. По данным зарубежных исследователей, в его основе лежит способность госсипола индуцировать процессы свободнорадикального окисления [12].
Обобщая изложенное, можно сделать вывод, что наличие у госсипола токсических эффектов в течение длительного времени ограничивало его использование в медицине. Интерес к нему появился в результате выявления новых свойств его производных. В целом ряде научных исследований показано, что в результате молекулярных сшивок с некоторыми низкомолекулярными и полимерными веществами госсипол утрачивает свои токсические свойства, при этом сохраняется его противовирусная и иммуномодулирующая активность [15—18]. В технологии получения Кагоцела заложен именно такой прием. Кагоцел — это не госсипол в чистом виде. Кагоцел представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола госсипола. Карбоксиметилцеллюлоза — это полимерный носитель, представляющий собой макромолекулу, традиционно применяемую в пищевой и медицинской промышленности. При этом Кагоцел обладает выраженным противовирусным и иммуномодулирующим свойством. Токсические эффекты госсипола, описанные выше, при использовании Кагоцела не выявляются. Важным является постоянное пристальное внимание к тому, чтобы Кагоцел был максимально очищен от примесей природного полифенола. Эту работу над созданием препарата его производители считают приоритетной. Так, на протяжении всего жизненного цикла препарата продолжаются исследования по подтверждению его безопасности как на химическом, так и на биологическом уровне.
С целью максимальной очистки Кагоцела проводят многократные стадии отмывки получаемой субстанции. Для обеспечения надежного контроля содержания примесей остаточного госсипола в субстанции на безопасном уровне до настоящего времени традиционно использовался высокочувствительный спектрофотометрический метод. Следует отметить, что современная Государственная фармакопея РФ, опираясь на мировую практику, рекомендует вводить в систему контроля и качества более специфичные методы, к числу которых принадлежит ВЭЖХ. С целью введения этой методики в систему контроля при производстве фармацевтической субстанции «Кагоцел» разработана и валидирована современная методика ВЭЖХ со спектрофотометрическим детектированием для точного и селективного определения содержания госсипола в субстанции «Кагоцел» [19]. Эта методика позволяет надежно выявлять примеси свободного госсипола с высокой достоверностью и правильностью при самых минимальных количествах, начиная от 1,56·10 –5 мг/мл. Указанная чувствительность методики соответствует данным зарубежных публикаций по анализу содержания госсипола с применением ВЭЖХ [21, 22]. При валидации методики доказано, что весь госсипол, вносимый извне в субстанцию, надежно и правильно выявляется в этом комплексе, и это свидетельствует об отсутствии неспецифической сорбции его свободных молекул на полимерной матрице. С использованием этой методики показано, что содержание остаточных примесей свободного госсипола в препарате как непосредственно после изготовления, так и после хранения в течение установленного срока годности, находится на уровне 0,0002 до 0,0030% массы субстанции, что в 20—100 раз меньше, чем установленные мировыми фармакопеями и Государственной фармакопеей РФ ХIII минимальные пороги содержания подлежащих детектированию примесных компонентов в лекарственных веществах. Такой низкий уровень примеси госсипола гарантирует отсутствие неблагоприятных воздействий препарата Кагоцел на организм человека. Следует отметить, что неблагоприятные физиологические эффекты свободного госсипола наблюдаются при его поступлении в свободном виде per os в организм человека в дозах свыше 0,12 мг/кг [23]. В настоящее время методика ВЭЖХ используется при производстве Кагоцела и обеспечивает эффективный контроль полноты удаления не связавшихся остатков свободного госсипола. Каждая серия производимой субстанции контролируется.
Специалисты компании-производителя совместно с учеными ФИЦ Биотехнологии РАН изучили также вопрос о вероятности «выщепления» молекул связанного госсипола в результате продолжительного воздействия компонентов модельной среды, которая представляет собой имитаторы желудочного и кишечного сока. Эти имитаторы могут привести к изменению параметров растворения или изменениям самого фармакологически активного ингредиента. Результаты исследования показали, что при длительной (в течение 24 ч) инкубации Кагоцела в отмеченных выше модельных средах, а также в специальной среде, содержащей микробную целлюлазу, способной разрушать целлюлозу и ее производные, не наблюдается увеличения содержания примесей свободного госсипола [20]. Таким образом, максимальное освобождение субстанции от примесей госсипола, отсутствие вероятности «выщепления» его молекулы в результате воздействия желудочного и кишечного сока, а также в среде, содержащей микробную целлюлазу, позволяет констатировать отсутствие у Кагоцела токсических свойств, характерных для природного полифенола. Однако информация, гарантирующая безопасность Кагоцела, в соответствии с действующими требованиями Минздрава Р.Ф., может быть получена только в ходе дополнительных исследований на биологических моделях in vivo и in vitro.
В ходе доклинических исследований проводилось изучение репродуктивной токсичности (на стадии созревания половых клеток) Кагоцела на половозрелых животных [24]. Такие эксперименты являются обязательным этапом доклинических исследований. Работы проводились в Научно-исследовательском центре токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов Федерального медико-биологического агентства и в НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН (Москва). Согласно методическим рекомендациям, эти исследования проводятся на крысах. Широко известно, что этот вид животных имеет во многом сходное с таковым у человека строение репродуктивной системы, и результаты экспериментов на крысах можно экстраполировать на человека. В результате исследований установлено, что введение Кагоцела как в терапевтической дозе, так и в 25 раз ее превышающей, ежедневно на протяжении 70 дней (длительность всего цикла сперматогенеза у крыс) не приводит к снижению плодовитости крыс-самцов. Показатели эмбриональной смертности у спаренных с ними интактных крыс-самок не превышали контрольные значения. У потомства крыс-самцов, получавших Кагоцел, не обнаружено патологических изменений и отставаний в физическом развитии, при этом потомство имело высокий индекс выживаемости. При изучении морфологических и функциональных показателей сперматогенеза установлено, что массовый коэффициент семенников и хвостовой части их придатка, а также среднее количество сперматозоидов, относительное число их неподвижных форм, максимальная продолжительность движения и количество их патологических форм соответствовали контрольным значениям. При морфологическом анализе состояния семенников крыс, получавших Кагоцел, снижения индекса сперматогенеза не выявлялось. Не отмечено угнетения пролиферативной активности в тестикулярной ткани. Количество источников пролиферативного сперматогенеза (нормальных сперматогониев) соответствовало таковому в контроле. Таким образом, Кагоцел не оказывал негативного воздействия на сперматогенез крыс, в то время как свободный госсипол в больших дозах приводит к угнетению процесса созревания мужских половых клеток [12]. Полученные данные свидетельствуют, что Кагоцел не обладает репродуктивной токсичностью в отношении воспроизводящей системы крыс-самцов половозрелого возраста. Учитывая, что Кагоцел показан для профилактики и лечения вирусных инфекций у детей, безусловно, важной является оценка его действия на неполовозрелые гонады, чувствительные к различным токсическим воздействиям [25]. В связи с этим в лаборатории репродуктивной системы НИИ фармакологии и регенераторной медицины им. Е.Д. Гольдберга НИМЦ проводилась серия экспериментальных работ по изучению отдаленной репродуктивной безопасности применения препарата Кагоцел на неполовозрелые половые железы [26—28]. Проводимые исследования полностью соответствовали требованиям действующего Руководства ФГБУ НЦЭСМП МЗ РФ по проведению доклинических исследований лекарственных средств [29]. Эксперименты включали три серии исследований. В первой серии изучалось возможное отдаленное токсическое действие Кагоцела на систему репродукции крыс (самцов, самок) инфантильного возраста (возраст 10 дней). Лекарственное средство вводили в течение 12 дней. На второй стадии исследовалось состояние репродуктивной системы крыс после введения препарата (в течение 48 дней) в пубертатном периоде развития (возраст 52—54 дня). В третьей серии изучалось возможная токсичность препарата после его трехкратного курсового введения (в течение 4 дней) на протяжении всего процесса созревания половых желез (инфантильный, препубертатный, пубертатный периоды развития). Во всех сериях экспериментов Кагоцел вводили в терапевтической дозе и в дозе 10 раз ее превышающей. Оценка репродуктивной безопасности проводилась по достижении животными репродуктивного возраста (2,5 мес), т. е. в отдаленные сроки после лекарственного воздействия. Результаты исследований показали, что препарат не приводил к снижению фертильности как крыс-самцов, так и крыс-самок. Судя по показателям эмбриональной смертности, Кагоцел не вызывает цитогенетических изменений в половых клетках, ведущих к гибели эмбрионов, не повышает уровень ДНК-разрывов в половых клетках в тесте ДНК-комет. Введение препарата не оказывало токсического действия на потомство животных, получавших препарат. Масса тела плодов и крысят, индекс выживаемости, состояние внутренних органов и процессов оссификации соответствовали контрольным значениям. При гистологическом анализе семенников, при котором использовались морфометрические показатели, появление атрофированных извитых семенных канальцев не наблюдалось. Сперматогенный эпителий крыс-самцов экспериментальной группы, как и в контроле, был представлен сперматогониями, сперматоцитами, сперматидами, сперматозоидами. Истончения сперматогенной ткани не выявлялось. Просветы канальцев оставались свободными, усиленного слущивания погибших клеток не отмечено. В сперматоцитах и сперматогониях проходили активные процессы клеточного деления. Количество источников пролиферативного пула сперматогенеза соответствовало контрольным значениям. Последнее позволяет заключить, что в последующие 3 мес после окончания эксперимента не следует ожидать угнетения сперматогенеза. В просветах между сперматогониями как в опыте, так и в контроле, просматривались клетки Сертоли. Их клеточные мембраны не выглядели поврежденными, что свидетельствовало о целостности гематотестикулярного барьера. Между извитыми семенными канальцами всех обследуемых животных располагались тестостерон-синтезирующие клетки (клетки Лейдига). Большинство из них имели специфическую зернистость. Ее наличие, как известно, характерно для функционально активных клеток. Как было отмечено ранее, введение госсипола оказывает токсическое действие на клетки Лейдига и клетки Сертоли, приводит к блоку сперматогенеза, при котором созревающие половые клетки перестают пролиферировать. Полученные данные свидетельствуют, что Кагоцел не приводит к патологическим изменениям в семенниках неполовозрелых животных при достижении ими половозрелого возраста. В то же время, по данным литературы, введение свободного госсипола крысам-самцам в препубертатном и раннем пубертатном периоде развития приводит к возникновению кист в хвосте придатков яичек, что может быть причиной бесплодия [12]. В связи с этим при проведении экспериментов по изучению возможной репродуктивной токсичности Кагоцела у неполовозрелых животных проводился тщательный внешний осмотр хвостовой части придатков семенников, определялась их масса и вычислялся их массовый коэффициент. Результаты исследования показали, что у крыс-самцов, получавших Кагоцел, развитие кист не наблюдалось. Массовые коэффициенты эпидидимисов соответствовали контрольным значениям (плацебо). В этих исследованиях проводилось изучение морфологического состояния женских половых желез крыс, получавших Кагоцел. Оно также оказалось сходным с таковой в контроле. Гемодинамических изменений не обнаружено. В тканях желез выявлялись фолликулы, находящиеся на различных стадиях зрелости: примордиальные, с двух и более слоями гранулезных клеток, граафовы пузырьки. В ряде случаев фолликулы имели признаки атрезии. Отчетливо проявлялись и формирующиеся желтые тела. Текальные оболочки не имели признаков дезорганизации. Интерстициальные клетки сохраняли свою целостность. Отмеченное наличие овулирующих фолликулов в яичнике и то, что плодовитость крыс не снижалась, свидетельствуют, что Кагоцел не угнетает фолликулогенез, в отличие от госсипола.
Таким образом, введение препарата Кагоцел животным неполовозрелого возраста не оказывает отрицательного влияния на их половые железы, систему воспроизводства и на потомство при достижении ими репродуктивного возраста. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии отдаленных последствий действия Кагоцела на половые железы неполовозрелых животных и характеризуют Кагоцел как препарат, обладающий широким профилем репродуктивной безопасности. Он может быть безопасно использован и в педиатрической практике.
Оценка безопасности нового лекарственного средства, как известно, не ограничивается только экспериментальными исследованиями. Все выявляемые побочные эффекты нового препарата должны отслеживаться на каждом из этапов клинических исследований с соблюдением действующего законодательства и получением соответствующих одобрений государственных регуляторных органов. На этапе I фазы клинических испытаний Кагоцела установлена хорошая переносимость препарата в исследуемых дозах у здоровых добровольцев, отсутствие аллергических реакций и токсического действия на показатели функции печени, почек, систему гомеостаза, на иммунокомпетентные клетки. Дальнейшие исследования по изучению терапевтической и профилактической эффективности Кагоцела при определенных заболеваниях (ОРВИ/грипп, герпес) и одновременно безопасности лекарственного препарата осуществлялись на II и III фазах клинических испытаний. Регистрационные рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические испытания эффективности и безопасности препарата Кагоцел у взрослых при лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ проводились на базе ведущих научно-исследовательских институтов России: НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (Москва) и Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург) в 2000—2002 гг. Результаты исследований наряду с эффективностью показали отсутствие побочных явлений. Лица, принимавшие Кагоцел с лечебной и профилактической целью, отмечали его хорошую переносимость, отсутствие нежелательных явлений и аллергических реакций, жалобы на дискомфорт в желудочно-кишечном тракте и других системах организма у испытуемых больных не зарегистрированы. По результатам лабораторных исследований Кагоцел не оказывал отрицательного влияния на показатели функции печени, почек, систему гемопоэза [30—33]. Полученные в ходе клинических исследований данные по безопасности применения препарата у взрослых (отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость препарата), а также отсутствие выявленных в ходе клинических исследований нежелательных реакций, по данным службы фармаконадзора компании, послужили, наряду с доклиническими данными, обоснованием для инициации и проведения клинических исследований с участием детей. Исследования в педиатрии по изучению терапевтической и профилактической эффективности препарата при гриппе и ОРВИ и безопасности проводились последовательно в 2 этапа с получением данных по безопасности, с постепенным снижением возраста у детей: в возрасте от 6 лет и старше (2007—2009 гг.) и в возрасте с 2 до 6 лет (2010—2011 гг.). Многоцентровые слепые рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования проводились на клинических базах НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА», ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий». Нежелательных явлений, токсических и аллергических реакций на Кагоцел при его применении в ходе клинических исследований не выявлено. В процессе терапии у всех детей отмечена хорошая переносимость препарата Кагоцел и отсутствие побочных реакций, что подтверждалось отсутствием отрицательной динамики в показателях периферической крови, общего анализа мочи и биохимических исследований крови в динамике наблюдения [34—39]. Несмотря на то что было получено разрешение на проведение клинического исследования у детей с 2-летнего возраста и получены данные по безопасности у детей, начиная с этого возраста, в инструкции по применению препарата Кагоцел разрешен к применению у детей с 3 лет. Это связано с тем, что препарат Кагоцел выпускается в лекарственной форме в виде таблеток, а таблетки разрешены к применению у детей только с 3 лет. Таким образом, начиная с 2008 г. препарат рекомендован для применения в педиатрической практике для лечения гриппа и ОРВИ у детей с 6-летнего возраста, с 2011 г. — у детей с 3 лет.
Всего за период 2000 — 2011 гг. в клинических исследованиях приняли участие более 2000 пациентов как взрослых, так и детей от 2 лет. Результаты этих исследований продемонстрировали высокий уровень безопасности использования Кагоцела наряду с высокой его терапевтической и профилактической эффективностью как при гриппе, вызванном вирусами различных типов и подтипов (в том числе пандемического), так и при других ОРВИ. Данные, полученные при проведении клинических исследований у групп пациентов с определенной нозологией, которые отбираются строго согласно критериям включения/исключения и проводятся на небольшой выборке (сотни, тысячи пациентов), очень важны. Однако они не дают полной картины особенностей применения и переносимости препарата у разных групп людей, которые могут иметь сопутствующую патологию, что часто наблюдается в клинической практике. С этой целью проводятся исследования IV фазы, которые инициируются после того, как лекарственный препарат получает государственную регистрацию и разрешение на его использование в широкой практике. Эти пост-регистрационные исследования преследуют целый ряд целей, одна из которых — выявление и определение ранее неизвестных или возможных побочных эффектов лекарственного средства и факторов риска.
В 2016 г. опубликованы результаты крупного международного проспективного наблюдательного исследования, в котором впервые в условиях амбулаторной практики проанализировано лечение ОРВИ и гриппа препаратом Кагоцел 17 266 взрослых пациентов из 262 медицинских центров нескольких стран: России, Армении, Молдовы, Грузии. В этих исследованиях показана в динамике хорошая переносимость и эффективность препарата Кагоцел вне зависимости от времени назначения терапии. Показано, что препарат хорошо сочетается с другими лекарственными средствами, в том числе применяемыми для терапии ОРВИ и гриппа и возникающих осложнений [40—42]. Информация о нежелательных явлениях получена у 14 пациентов, получавших Кагоцел. При этом в наибольшем числе случаев регистрировались аллергические реакции легкой и средней степени тяжести. Исходя из состава вспомогательных веществ, входящих в таблетку лекарственного препарата Кагоцел, противопоказаниями к его применению являются повышенная индивидуальная чувствительность к его компонентам, дефицит лактазы, непереносимость лактозы и глюкозо-галактозная мальабсорбция, а также беременность и период лактации, возраст детей до 3 лет.
Таким образом, анализ данных литературы показывает, что возможные токсические эффекты Кагоцела достаточно хорошо изучены как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. При производстве Кагоцела используются современные методы очистки препарата от госсипола. Полученные данные позволяют сделать заключения о том, что Кагоцел является безопасным противовирусным лекарственным средством, в том числе в репродуктивном плане. Он безопасен для применения в педиатрической практике.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.