чем снизить протромбин в крови

Протромбиновое время

Свертывающая система крови человека — это сложный механизм, который активируется несколькими путями воздействия. Традиционным анализом для исследования коагуляционной функции крови считается коагулограмма.

Благодаря коагулограмме доктор получает максимально полную информацию об активности свертывающей системы крови человека.

Протромбиновое время — один из важнейших показателей коагулограммы пациента. В медицинском центре «МедАрт» вы можете провести определение протромбинового времени по оптимальной цене!

Протромбиновое

Протромбиновое время (ПТВ) — это лабораторный показатель, который отражает работу внешнего пути активации системы свертывания крови человека. Часто анализ ПТВ назначают вместе с определением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) — это исследование показывает активность внутреннего пути свертывания активации системы коагуляции.

Нередко, кроме ПТВ и АЧТВ лечащий врач направляет пациента на определение протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО). Эти показатели вычисляются лабораторией, где проводится исследование.

ПТВ и АЧТВ предоставляет врачу широкий спектр данных о состоянии как свертывающей, так и противосвертывающей системы пациента. На основании этой информации доктор может начать консервативное лечение пациента, подготовку к операции или проводить терапию, направленную на нормализацию работы системы коагуляции.

Норма ПТВ, которая принята во всем мире — 11—16 секунд. Считается, что такой показатель протромбинового времени — оптимальный для большинства здоровых людей.

Перед назначением анализа ПТВ доктор обязательно должен учитывать анамнез пациента. Например, при приеме антикоагулянтов (особенно — варфарина) протромбиновое время меняется, значительно увеличиваясь.

Когда назначается исследование?

Лечащий врач назначает определение протромбинового времени в ряде ситуаций:

Определение протромбинового времени постоянно используется докторами для контроля динамики пациента при назначении антикоагулянтной терапии. Как прямые, так и непрямые антикоагулянты требуют особого внимания со стороны лечащего врача: при патологических значениях ПТВ необходима коррекция дозировки или назначение другого препарата. Анализ ПТВ обычно также назначают при госпитализации пациента на стационарное лечение.

Для чего используется исследование?

Протромбиновое время — важный лабораторный показатель, который врачи используют для постановки диагноза пациента и назначения правильного лечения. Значительный список показаний для выполнения анализа ПТВ включает в себя как различные скрининговые исследования, так и диагностические цели. Кроме того, анализ протромбинового времени применяется для контроля динамики терапии человека.

Так, ПТВ — исключительный диагностический маркер, без которого невозможно правильное и эффективное лечение человека.

Методика определения

Для определения протромбинового времени применяют свежую плазму пациента. На первом этапе кровь для исследования собирают в специальную пробирку, где уже содержится цитрат натрия. Цитрат натрия — необходимый компонент для того, чтобы «связать» кальций, находящийся в крови. Дело в том, что кальций способствует свертыванию крови, что может отрицательно сказываться на образцах крови. Например, произойдет свертывание крови до того, как пробирка с материалом попадет в лабораторию.

Затем в лабораторных условиях пробирку помещают в центрифугу и в определенном температурном диапазоне (как правило, 37 градусов по Цельсию) добавляют избыточную концентрацию кальция для того, чтобы «освободить» связанный кальций: кровь вновь имеет способность к свертыванию.

На следующем этапе происходит добавление специального фактора свертывания крови (в медицинских кругах его называют III фактор свертывания). Специалист лаборатории засекает промежуток времени, в течение которого произошло формирование сгустка крови. Этот промежуток и является протромбиновым временем. Традиционно нормальным показателем ПТВ считается 11—16 секунд. Однако, значения ПТВ могут меняться в зависимости от различных условий.

Норма ПТВ

Норма ПТВ не зависит от пола человека: и у мужчин, и у женщин определен один нормальный промежуток этого показателя.

Расшифровка анализа ПТВ

Определение нормы протромбинового времени у конкретного пациента — это задача лечащего врача. Если человек, к примеру, принимает антикоагулянтную терапию, то его норма ПТВ будет отличаться от пациента, не принимающего подобные лекарства. Именно поэтому расшифровкой ПТВ должен заниматься исключительно лечащий врач: только он знает особенности организма человека и представляет ожидаемые границы ПТВ у человека.

Ситуация, когда ПТВ повышено у пациента, говорит о том, что система свертывания крови работает недостаточно активно: по факту, крови нужно больше времени, чтобы образовать тромб и прекратить кровотечение.

Если протромбиновое время понижено, то налицо — обратное состояние: кровь сворачивается слишком быстро и очень активно, что грозит развитием тромбов.

Особое состояние женщины — период беременности. В это время в различные сроки гестации ПТВ может значительно колебаться, поэтому гинеколог обязан регулярно проводить анализ ПТВ у женщины.

Причины изменения нормального значения ПТВ должен определить лечащий врач пациента, а затем назначить необходимую терапию для устранения заболевания, которое привело к изменению ПТВ.

Протромбиновое время при беременности

Исследование протромбинового времени в период беременности — важный диагностический метод, который используют для анализа состояния пациентов. Кроме рутинных биохимических исследований, акушеры—гинекологи применяют анализ ПТВ для оценки состояния женщины в период гестации.

Анализ протромбинового времени в период беременности показано при следующих состояниях:

Протромбиновое время у женщин во время беременности колеблется от 11 до 18 секунд. Если ПТВ повышено, то врач наверняка заподозрит развитие кровотечения у пациентки, в родовом или послеродовом периоде. Если же протромбиновое время понижено, то существует угроза развития опасного состояния — синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Для профилактики осложнений в родовом или послеродовом периоде доктора активно используют исследование ПТВ: диагностика вовремя укажет на нарушения системы гемостаза, что позволит начать лечение беременной женщины.

ПТВ понижено

Если во время расшифровки ПТВ выясняется, что показатель понижен, это может говорить о следующих клинических ситуациях:

Важно отметить, что некоторые препараты, используемые в различных областях медицины, значительно влияют на показатель ПТВ:

ПТВ повышено

Протромбиновое время повышено при следующих состояниях:

ПТВ повышен при приеме антибактериальных препаратов, стероидных гормонов, а также некоторых слабительных средств.

Подготовка к анализу

Определение протромбинового времени требует определенных мер подготовки пациента к исследованию. Во—первых, последний прием пищи должен состояться за 12 часов до забора крови. Это строгое правило, которое обязательно необходимо соблюдать: даже при заборе крови на классический анализ крови человек должен прийти в лабораторию натощак. Исключением не является и анализ ПТВ.

За полчаса—час до исследования запрещено курить — курение может отразиться на способности крови к свертыванию. За несколько дней до исследования рекомендовано отказаться от физических нагрузок, и оставить в виде ежедневной активности легкие упражнения. От психомоэмоциональных нагрузок, прочих переживаний также, по возможности, лучше отстраниться.

По предварительной консультации с лечащим врачом необходимо отменить лекарственные препараты, которые влияют на свертывание крови, или же провести анализ ПТВ до начала приема этих препаратов. Лечащий врач обязательно должен знать о том, какие препараты вы принимаете, даже по назначению другого врача.

Наконец, за 2—3 дня до диагностики стоит соблюдать определенную диету: отказаться от жирной и жареной пищи, исключить острые блюда из рациона. Конечно, нужно обязательно исключить алкоголь и энергетические напитки.

Для исследования проводится забор крови их периферической вены в специальную пробирку, затем кровь проходит исследование в лаборатории по особенной методике определения ПТВ.

Как правило, если пациент длительно принимает антикоагулянтную терапию, врач регулярно назначает ему сдачу крови на коагулограмму, куда входит ПТВ: этот шаг позволяет контролировать эффективные дозировки антикоагулянтов для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Важно помнить, что оказать влияние на результат диагностики могут даже пищевые продукты, в особенности, те, которые богаты витамином К — фактором свертывания крови, стимулирующим выработку протромбина:

Если вы принимаете гоммеопатическую терапию, обязательно необходимо сообщить об этом лечащему врачу. Некоторые гомеопатические препараты способны оказывать сильное влияние на протромбиновое время.

Источник

Препараты для разжижения крови

Согласно результатам медицинских исследований, у сердечно-сосудистых заболеваний могут быть разные причины. И если одни (наследственность, возраст) остаются неизменными, то другие можно корректировать с помощью отказа от вредных привычек и изменения образа жизни.

Повышенная вязкость крови – медицинский термин, эквивалентный разговорному выражению «густая кровь». Традиционно считается, что сгущение крови связано с повышением уровня протромбина – компонента свертывающей системы крови. Такое мнение бытует из-за того, что такие серьезные осложнения сердечно-сосудистых заболеваний, как инфаркт и инсульт, чаще возникают при повышенном уровне протромбина. На самом деле вязкость определяется многими факторами.

Главная функция крови заключается в транспортировке дыхательных газов, гормонов, питательных и многих других веществ к органам и системам. От этого напрямую зависят практически все активные процессы, которые происходят в нашем организме. Отклонение от нормы провоцирует её сгущение и разжижение. И в первом, и во втором случаях это приводит к нежелательным результатам.

Как определить у себя сгущение крови?

Для хорошего движения по сосудам кровь должна быть достаточно текучей. Гемостаз — биологическая система, которая, с одной стороны, сохраняет жидкое и текучее состояние крови, а с другой стороны, останавливает кровотечения путем свертывания крови (коагуляции). Коагулограмма – лабораторный тест, который как раз и оценивает, насколько эффективно работает гемостаз.

Риск повышенного тромбообразования имеют люди с ожирением, сахарным диабетом, нарушениями ритма сердца (среди которых наиболее значимы фибрилляция и трепетание предсердий), низкой двигательной активностью, пациенты после крупных операций (например, протезирования суставов, клапанов сердца, экстренных операций и т. п.), с варикозной болезнью, перенесенными инфарктами миокарда, инсультами, с различными аутоиммунными заболеваниями.

Тромбообразование в определенном участке сосудистого русла сопровождается острым или постепенным нарушением кровоснабжения какого-либо органа с нарушением его функций и последующим некрозом тканей.

Помимо вышеперечисленных состояний, коагулограмму выполняют перед операциями для оценки риска кровотечений, при назначении некоторых лекарственных препаратов, а также обязательно при заболеваниях печени, поскольку большая часть белков системы свертывания крови синтезируется именно в этом органе.

Как действуют препараты для разжижения крови?

Так называемые разжижители помогают крови плавно течь по венам и артериям. Они используются для лечения сердечных заболеваний, препятствуют образованию опасных сгустков в сосудах.

При этом многие заблуждаются, думая, что препараты реально делают кровь более жидкой и каким-то чудом разбивают тромбы. Нет, это не так, но они не дают крови образовывать новые сгустки, а также замедляют рост уже существующих тромбов.

Классификация препаратов

В современной медицинской практике существует две группы противосвертывающих препаратов для разжижения крови на длительный прием, и для каждой есть свои конкретные показания.

1) Кардиологические аспирины (аспирин кардио, кардиомагнил, аспекард, полокард и т.д.). Показаны всем, у кого обнаружены или подозреваются атеросклеротические бляшки – ведь аспирин предотвращает “растрескивание” и тромбирование бляшек (процессы, которые приводят к инфаркту или инсульту).

2) Непрямые антикоагулянты – варфарин и его более дорогие сородичи (прадакса, ксарелто и др.). Предотвращают образование тромбов в местах, где ток крови по разным причинам замедляется и вследствие этого есть опасность образования тромбов.

Лекарства, разжижающие кровь, можно принимать:

Оральные антикоагулянты, вмешиваясь в этот процесс, существенно увеличивают время свертывания крови. Однако пероральные антикоагулянты не разжижают кровь и не растворяют уже образовавшиеся сгустки крови, хотя и позволяют прекратить рост имеющихся тромбов.

В норме естественные антикоагулянты крови способствуют тому, что ее свертывание происходит только при нарушении целостности кровеносных сосудов. Однако при определенных клинических состояниях, называемых тромбозными нарушениями, этот же механизм может приводить к нежелательному образованию опасных для жизни кровяных сгустков — тромбов. В таких ситуациях действие антикоагулянтов позволяет предотвратить избыточное тромбообразование.

Источник

Принципы антитромботической терапии у детей

Согласно данным литературы, тромбоз сосудов различной локализации в течение последних лет диагностируют у детей все чаще, при этом тромботические и тромбоэмболические осложнения занимают все большее место среди причин инвалидизации и смертности пациентов

Согласно данным литературы, тромбоз сосудов различной локализации в течение последних лет диагностируют у детей все чаще, при этом тромботические и тромбоэмболические осложнения занимают все большее место среди причин инвалидизации и смертности пациентов. Так, распространенность венозного тромбоза у детей в Дании и Нидерландах составляет 1,4 случая [33], в Канаде и Гонконге — соответственно 0,70–0,74 случая на 100 000 детского населения в год [15, 19]. Частота инсультов у детей в возрасте от 1 до 18 лет колеблется в пределах 1,29–13,0 на 100 000 детского населения в год, а у новорожденных достигает 25,0 на 100 000 в год, при этом в половине случаев инсульт имеет ишемическую природу [34]. Клинически манифестные признаки различных тромботических осложнений наблюдаются у 5,3 пациентов на 10 000 детей, госпитализированных в течение года [21].

Те или иные виды тромбоза наблюдаются у детей разного возраста, но, суммируя данные ряда публикаций, можно сделать вывод о том, что наиболее высокий риск их развития отмечается у детей первого года жизни и у подростков, особенно у девочек. У большинства детей тромботические события отмечаются на фоне различных заболеваний — врожденных пороков сердца, ревматической, инфекционной и онкологической патологии, после хирургических вмешательств, травмы и т. д. [22, 26].

Тромбофилия, характеризующаяся активацией свертывания крови, может быть вызвана как генетически обусловленными, так и приобретенными изменениями в системе гемостаза, определяя повышенный риск развития тромбоза сосудов различного калибра у пациента. Среди генетически обусловленных изменений наиболее часто у детей диагностируют тромбофилии, связанные с дефицитом естественных антикоагулянтов — антитромбина III (АТ III), протеинов C и S, резистентностью к активированному протеину С, обусловленной мутацией гена V фактора, мутацией аллеля G20210A в гене протромбина. Тромбофилию могут определять и другие генетически детерминированные нарушения гемостаза: высокие уровни ингибитора активатора плазминогена 1, дефицит плазминогена, дефицит гепарин-кофактора II и др. Гомозиготные формы некоторых из этих мутаций ассоциированы с возможностью развития тромбоза у детей уже в периоде новорожденности (фульминантная пурпура новорожденных). Показано, что тромбоз у детей с генетически обусловленными тромбофилиями в большинстве случаев возникает при воздействии дополнительных факторов риска. Но и пациенты с гетерозиготными формами мутаций нуждаются в профилактической антитромботической терапии, если предполагается воздействие на них тех или иных заранее известных факторов риска, например хирургического вмешательства.

Среди приобретенных изменений наиболее часто у детей наблюдаются тромбофилии, обусловленные иммунными факторами. Большое внимание специалисты уделяют изучению специфического синдрома, возникающего в организме при появлении антител, обладающих способностью взаимодействовать с антигенными детерминантами мембранных фосфолипидов и связанных с ними гликопротеинов [11]. Клинико-лабораторный симптомокомплекс, патогенетически связанный с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ) и характеризующийся венозным и/или артериальным тромбозом, у взрослых женщин синдромом потери плода (более двух случаев потери плода) и часто умеренной тромбоцитопенией, называется антифосфолипидным синдромом (АФС) [2, 6]. Причиной развития тромботических осложнений у детей разного возраста, в том числе и у новорожденных, могут явиться аФЛ. АФС может быть первичным или вторичным, развиваясь на фоне различных заболеваний. Чаще тромбоз в рамках АФС диагностируют у детей на фоне ревматической патологии, в первую очередь при системной красной волчанке, онкологических и инфекционных заболеваниях. Кроме того, тромбоз у детей может быть обусловлен метаболическими (гипергомоцистеинемия, диабет), медикаментозными и ятрогенными (шунтирование, протезирование) факторами и др.

К настоящему времени сложилось представление о тромбозе у детей как о мультифакториальной патологии, что определяет его значение в качестве мультидисциплинарной проблемы, привлекающей внимание специалистов различного профиля: педиатров, неонатологов, детских ревматологов, онкологов, инфекционистов, врачей отделений реанимации и интенсивной терапии и др.

Антикоагулянтная терапия необходима для лечения и предупреждения тромботических осложнений, однако определение тактики ее проведения у детей часто вызывает трудности, что обусловлено рядом причин. Установлено, что эпидемиология тромбозов и их локализация у детей и взрослых имеют существенные различия. Принципы антитромботической терапии детей были экстраполированы из рекомендаций терапевтов; вместе с тем очевидно, что при лечении этого контингента следует учитывать важные онтогенетические особенности гемостаза, которые касаются как патофизиологии тромботического процесса, так и ответа на лечение. Действительно, развитие тромбозов и эмболий у детей происходит на фоне формирующейся системы гемостаза, что определяет особенности их патогенеза, а также ответа организма ребенка на фармакологическое действие антитромботических препаратов. Установлено, в частности, что распределение, связывание и клиренс антитромботических препаратов имеют различия, ассоциированные с возрастом. Не вызывает сомнений, что частота и спектр интеркуррентных заболеваний, а также их лечение значительно меняются с возрастом больных, в то время как воздействие антитромботических препаратов существенно зависит от приема большого ряда других лекарственных препаратов. Следует отметить, что антитромботические препараты не выпускаются в дозах или формах, удобных для использования у детей, например в виде суспензий или жидкостей, а низкомолекулярные гепарины (НМГ), как правило, расфасованы в шприцы со стандартной дозировкой для взрослых. Особенности питания детей различного возраста, в частности вскармливания грудных детей, определяют существенные различия в их обеспеченности витамином К, что определяет трудности в разработке стандартных рекомендаций по применению оральных антикоагулянтов у детей разного возраста. Наконец, проведение длительной терапии антикоагулянтами может быть затруднено в связи с негативным отношением ребенка, что наиболее типично для подростков, или их родителей, т. е. зависит от социальных факторов [20].

Все вышеизложенное объясняет тот факт, что при наличии достаточно четких рекомендаций по диагностике, терапии и профилактике тромботических осложнений у взрослых в педиатрической практике эта проблема до сих пор не решена. Рекомендации по лечению и профилактике тромбоза у детей остаются недостаточно обоснованными и требуют дальнейшей разработки.

Как известно, фармакологические средства, влияющие на свертывающую систему крови, разделены на три большие группы: антикоагулянты прямого действия, антикоагулянты непрямого действия (АНД) и антиагреганты. Для правильного выбора нужного препарата необходимо учитывать различия в тромбообразовании в артериальном и венозном русле: при артериальном тромбозе ведущими факторами являются поражение и дисфункция сосудистой стенки и активация тромбоцитов, а также стеноз сосудов или вазоконстрикция; при венозном — системная гиперкоагуляция, замедление и нарушение кровотока.

В соответствии с патогенетическими механизмами происходит выбор антитромботических препаратов и их комбинаций.

Прямые антикоагулянты

Прямым антикоагулянтам принадлежит важная роль в профилактике и лечении тромботических осложнений. Наибольшее распространение в клинической практике всего мира получили гепарины, представляющие собой различающиеся по молекулярной массе гликозаминогликаны, состоящие из сульфатированных остатков Д-глюкозамина и Д-глюкуроновой кислоты. Механизм антикоагулянтного действия гепаринов связан с тем, что они образуют комплекс с антитромбином III, повышая способность последнего ингибировать тромбин, фактор Хагемана, факторы IX, X, XI и др.

Нефракционированный гепарин (НФГ) — основной препарат этой группы, широко использующийся для лечения как взрослых, так и детей. Тактика применения НФГ у детей должна основываться на мониторинге активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с целью поддержания его на уровне в 1,5–2,5 раза более высоком по сравнению с нормой. Трудности, связанные с контролем за терапией НФГ, отмечаются у детей с АФС при наличии волчаночного антикоагулянта (особой группы аФЛ), определяющего удлинение АЧТВ.

НФГ обладает рядом нежелательных побочных свойств, которые ограничивают его применение в клинической практике. Вследствие гетерогенности структуры НФГ имеет относительно невысокую биодоступность (30%). Кроме того, НФГ подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов (фактор IV), образуя комплекс гепарин-фактор. При появлении антител к этому комплексу возможно развитие гепариновой иммунной тромбоцитопении, ассоциированной с потенциально наиболее опасной формой тромбоза, что определяет необходимость контроля количества тромбоцитов в крови. Одним из нежелательных эффектов НФГ является истощение антитромбина III при длительном применении препарата в больших дозах, что может вновь привести к гиперкоагуляции и тромбообразованию. Лечение гепаринами, в том числе НФГ, сопряжено с риском развития ряда осложнений, в первую очередь возникновения кровотечений. К другим побочным влияниям НФГ относятся остеопороз, алопеция, возможно проявление реакции гиперчувствительности.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ), получаемые путем деполимеризации НФГ, имеют более низкую молекулярную массу. Изменение структуры молекулы гепарина, т. е. уменьшение молекулярной массы почти в 3 раза, повлекло за собой изменения его фармакодинамики и фармакокинетики. НМГ имеют более высокую биодоступность (около 98%), чем НФГ, и больший период полужизни. НМГ меньше связываются с различными белками, клетками, т. е. их эффект более предсказуем. В отличие от НФГ почечный клиренс НМГ значительно преобладает над клеточным (что важно учитывать у больных с почечной недостаточностью). НМГ в гораздо меньшей степени, чем НФГ, связываются с клетками эндотелия, что обеспечивает длительную циркуляцию их в плазме (в 2–4 раза дольше). Противотромботический эффект НМГ в основном зависит от их влияния на фактор Ха, НМГ не обладают антитромбиновым свойством и, следовательно, не вызывают гипокоагуляции. Кроме того, НМГ способствуют активации фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена. Контроль за лечением НМГ осуществляется на основании оценки анти-Ха-активности и у большинства больных не требуется. Контролировать лечение НМГ необходимо у детей, особенно раннего возраста, у пациентов с нарушением функции почек (фильтрация менее 30 мл/мин), у больных с онкопатологией и при наличии высокого риска кровотечений.

В целом НМГ следует отнести к группе препаратов выбора для профилактики и лечения тромботических осложнений, поскольку они имеют более предсказуемое антикоагулянтное действие, обладают длительным действием, что определяет возможность их введения 1–2 раза в сутки, в большинстве случаев не требуют регулярного лабораторного контроля. НМГ устойчивы к действию антигепаринового фактора тромбоцитов, поэтому примерно в 10 раз реже, чем НФГ, вызывают гепарин-индуцированную тромбоцитопению. НМГ в меньшей степени, чем НФГ, способствуют развитию остеопороза [4, 23, 24, 32].

В последние годы НМГ стали доступнее и в качестве альтернативных гепарину препаратов все чаще используются как для лечения, так и для профилактики тромбоза у детей. По данным литературы, НМГ у детей столь же эффективны и так же хорошо переносятся, как НФГ, и более просты для применения. Затраты на приобретение НМГ компенсируются за счет более простого лабораторного мониторинга и сокращения длительности пребывания больных в стационаре.

Показания к назначению НФГ и НМГ включают все случаи, сопряженные с необходимостью экстренной и интенсивной гипокоагуляции: острый тромбоз, требующий экстренного медицинского вмешательства (глубокий венозный тромбоз, тромбоэмболия легочных артерий и мозговых сосудов, острый инфаркт миокарда и обусловленные им тромбоэмболические осложнения), операции на сердце и кровеносных сосудах, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) и др.

Прямые антикоагулянты применяют при проведении экстракорпоральных методов (гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ) при наличии тромбинемии, которую диагностируют с учетом показателей фибринопептида А, D-димера, фрагментов протромбина 1+2, комплекса тромбин-антитромбин III, растворимых комплексов фибрин-мономера (РФМК), фибриногена. Тромбинемия является важным предиктором тромботической опасности, и динамический контроль ее выраженности является эффективным методом оценки проведенного лечения. Существенное повышение уровня Д-димера, комплекса тромбин-антитромбин III и фрагментов протромбина 1+2 наблюдаются при тромбозах, ТЭЛА, и уже в начальных стадиях ДВС-синдрома, что определяет диагностическую значимость этих маркеров. Вместе с тем следует отметить, что исследование Д-димера имеет ограниченное значение для диагностики тромбоза у новорожденных, поскольку существенные колебания его уровня в этом возрасте наблюдаются и у здоровых детей [10].

НФГ предпочтительны в сложных случаях при наличии высокого риска развития кровотечений и необходимости быстрого прекращения гепаринотерапии. НФГ используются при экстракорпоральном кровообращении в кардиохирургии, при этом контроль осуществляется на основании оценки свертывания крови прямо у постели больного.

НМГ широко применяются для профилактики тромбоза при пороках сердца, для предупреждения и лечения венозного тромбоэмболизма у взрослых. Данные метаанализа свидетельствуют о том, что НМГ более эффективны в качестве стартовой терапии при венозном тромбоэмболизме у взрослых, чем НФГ, поскольку обеспечивают существенно более низкую частоту массивных кровотечений в начале лечения и более высокие показатели общей выживаемости [31]. Отмечены преимущества НМГ и у детей с тяжелым венозным тромбозом [9]. Следует подчеркнуть, что оптимальная продолжительность антикоагулянтной терапии после эпизода венозного тромбоза должна определяться индивидуально, с учетом оценки риска рецидива тромбоза при прекращении лечения и риска развития кровотечения при его дальнейшем проведении, в частности наиболее продолжительная терапия показана детям при наличии аФЛ и злокачественных новообразований [12].

Противопоказаниями для применения прямых антикоагулянтов являются гипокоагуляция различного генеза (гемофилия и др.), кровотечение, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, язвенный колит в стадии обострения с опасностью возникновения кровотечения, гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе для НФГ, тяжелые нарушения функции печени и почек.

Непрямые антикоагулянты

АНД являются препаратами выбора для длительной профилактики тромботических осложнений. Согласно рекомендациям, взрослые пациенты с венозным тромбоэмболизмом получают в течение не менее 5–7 дней НФГ внутривенно или НМГ подкожно, затем в течение 3 и более месяцев осуществляется переход на лечение антагонистами витамина К [30]. В настоящее время «золотым стандартом» из препаратов этой группы признан варфарин из-за его меньшей токсичности, быстрого действия и короткого (около 2 сут) последействия. Варфарин относится к производным кумарина. Главный механизм его действия состоит в блокаде конечного этапа синтеза (γ-карбоксилирования) в клетках печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови — факторов VII, X, IX и II (протромбина), а также в меньшей степени двух антикоагулянтов — протеинов C и S. Под влиянием АНД образуются неактивные белковые молекулы факторов VII, X, IX и II, не участвующие в процессе свертывания крови, в результате чего возникает гипокоагуляция, препятствующая образованию тромбина, развитию и прогрессированию тромбоэмболий. Скорость снижения активности вышеперечисленных факторов неодинакова. В первую очередь снижается активность фактора VII, а в последнюю — протромбина (примерно через 4 сут после начала приема препарата). В ходе исследований последних лет было установлено, что для достижения более выраженного антитромботического эффекта первостепенное значение имеет именно снижение содержания в плазме протромбина [18], поэтому при переводе больного с лечения НФГ или НМГ на поддерживающую терапию или профилактику варфарином последний важно назначать за 4–5 дней до отмены гепаринов для подбора оптимальной дозы препарата.

Лечебно-профилактическое применение варфарина должно сопровождаться систематическим лабораторным контролем. Цель лабораторного контроля при лечении АНД состоит в необходимости достижения и поддержания на нужном уровне гипокоагуляционного эффекта этих препаратов при минимальном риске развития геморрагических осложнений. В 1937 г. A. J. Quick и соавторы предложили использовать показатель протромбинового времени для оценки степени гипокоагуляции [27]. Сейчас результаты протромбинового теста принято оценивать с помощью показателя — Международного Нормализованного Отношения (МНО) (INR — International Normalized Ratio). МНО позволяет производить математическую коррекцию, стандартизирующую протромбиновое время различных тромбопластинов, имеющих различную чувствительность. Оральные антикоагулянты все чаще используются в педиатрической практике, поэтому необходимо расширять возможности лабораторного мониторинга детей по месту жительства и их самоконтроля.

Индивидуальная чувствительность к варфарину обусловлена в первую очередь полиморфизмом цитохрома Р450СYP2C9, являющегося ключевым ферментом в окислении и клиренсе варфарина [6]. Фармакокинетические свойства варфарина зависят от структурного полиморфизма гена цитохрома СYP2C9, метаболизирующего варфарин. Каталитическая активность СYP2C9 является решающим фактором в определении концентрации варфарина в плазме крови. К настоящему времени идентифицировано шесть вариантов структурного полиморфизма. Данные аллельные варианты гена получили название СYP2C9*1 («дикий» аллель), СYP2C9*2 (Arg144Cys) и СYP2C9*3 (Ile 359Leu). Каталитическая активность фермента, кодируемого аллелями СYP2C9*2 и СYP2C9*3, снижена относительно СYP2C9*1. Было показано, что необходимая ежедневная доза варфарина у носителей мутантных аллелей СYP2C9*2 и СYP2C9*3 существенно ниже, чем у лиц с «диким» генотипом [17], а риск развития геморрагических осложнений выше. У пациентов с АФС нередко наблюдается резистентность к варфарину, которая имеет генетическую природу (мутация V и II факторов свертывания крови). В таких ситуациях приходится назначать в несколько раз большую дозу варфарина, чем обычно. Определение аллельных вариантов СYP2C9*2 и СYP2C9*3 у пациентов необходимо для оптимизации сроков подбора требуемой дозы варфарина и предупреждения развития геморрагических осложнений. Так, при обследовании 24 детей с системной красной волчанкой в нашей клинике аллельные варианты CYP2C9*1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3 были выявлены соответственно у 62,5, 25,0 и 12,5% больных, что сопоставимо с частотами аллельных вариантов гена CYP2C9 в популяции в исследовании О. В. Сироткиной и соавторов [3]. Проведение терапии варфарином у этих детей требовало строго индивидуального подхода.

Лечение тромботических осложнений у детей с помощью оральных антикоагулянтов является предметом активного изучения и обсуждения в течение последнего десятилетия, однако рекомендации по применению АНД у детей разного возраста еще находятся в стадии разработки. Так, авторы проспективных исследований, проведенных в Канаде и Аргентине, подчеркнув трудности использования варфарина у детей, отметили, что пациентам в возрасте до 12 мес требуются относительно большие дозы для достижения и поддержания МНО в необходимом терапевтическом интервале, более быстрая коррекция терапии при изменении МНО в целях избежания передозировки препарата, более частый лабораторный контроль при подборе дозы, а затем более редкий — при ее поддержании [5].

В 2000 г. VI Согласительной конференцией по антитромботической терапии Американской коллегии торакальных врачей произведен пересмотр диапазона терапевтических значений МНО и показаний для применения АНД [25], в частности при установлении рекомендуемых значений МНО у больных с АФС в пределах 2,0–3,0 [25]. Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что у больных с достоверным вторичным и первичным АФС при лечении высокими дозами варфарина, позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции на уровне 3,0–4,0 по МНО, отмечается достоверное снижение частоты рецидивирования тромбозов [8], сопряженное, однако, с развитием геморрагических осложнений. Между тем недавно исследователи установили, что лечение варфарином в относительно низкой дозе (МНО в пределах 1,5–2,5) столь же эффективно для профилактики рецидивирования венозных тромбозов при АФС, как и применение более высоких доз препарата [1].

При невозможности использования варфарина длительную профилактику тромбоза можно проводить НМГ. Лечение НМГ безопаснее, чем терапия антагонистами витамина К, поэтому их предпочтительно назначать некоторым пациентам, живущим в отдаленных местах, не желающим регулярно проводить лабораторный мониторинг или имеющим противопоказания к применению антагонистов витамина К. Данные метаанализа свидетельствуют о том, что НМГ столь же эффективны, как и варфарин в предотвращении рецидива венозного тромбоза, однако более дороги [16, 30].

Антиагреганты — препараты, снижающие функциональную активность тромбоцитов, используются для профилактики и купирования тромбозов в артериальном и микроциркуляторном русле. Антиагреганты, применяемые в клинической практике, включают три основные группы препаратов: ацетилсалициловую кислоту (АСК), тиенопиридины и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов. Об эффективности лечения антитромбоцитарными средствами судят на основании исследования адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов в динамике. Критериями эффективности терапии АСК, по данным агрегатограммы, являются снижение коллаген- и аденозиндифосфат (АДФ)-индуцированной агрегации тромбоцитов до 20%; для тиенопиридинов — снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Антиагреганты могут применяться самостоятельно или в качестве дополнения к антикоагулянтам. Наиболее широкое распространение в качестве антиагреганта получила АСК, для взрослых рекомендуемая доза препарата составляет 75–150 мг/сут, для детей — 1,5 мг/кг/сут [14]. Результаты проспективного мультицентрового исследования продемонстрировали сходную эффективность АСК и НМГ в предотвращении рецидива тромбоза у детей, перенесших ишемический инсульт [29]. Вместе с тем имеются сообщения о возможности проведения комбинированной терапии АНД и низкими дозами АСК при недостаточной эффективности монотерапии варфарином [28]. Одной из проблем, заставляющих проводить поиск новых антиагрегантных препаратов, является резистентность к АСК, характеризующаяся неспособностью препарата предупреждать развитие тромботических осложнений, адекватно подавляя продукцию тромбоксана А2. Резистентность к АСК выявляется у 5–45% пациентов, причем как среди различных групп больных, так и у здоровых лиц. Среди причин устойчивости к АСК рассматривают: полиморфизм и/или мутацию гена циклооксигеназы-1; возможность образования тромбоксана А2 в макрофагах и эндотелиальных клетках посредством циклооксигеназы-2; полиморфизм рецепторов IIb/IIIа тромбоцитов; активацию тромбоцитов через другие пути, которые не блокируются АСК.

Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель) — угнетают АДФ-зависимый путь агрегации тромбоцитов, их действие наступает медленнее, чем у АСК, поэтому в начале терапии используются нагрузочные дозы препаратов. Среди нежелательных побочных эффектов тиенопиридинов следует назвать возможность развития тромбоцитопенической пурпуры и нейтропении в начале лечения с последующими рецидивами, реже отмечающихся при лечении клопидогрелем. Клопидогрель применяют в качестве препарата, альтернативного АСК, при невозможности использовать последний, например, в кардиохирургии.

Разные механизмы антитромбоцитарного действия тиенопиридинов и АСК предоставляют возможность комбинированного применения этих препаратов. Так, результаты различных международных мультицентровых рандомизированных исследований подтвердили преимущества комбинированной терапии клопидогрелем в сочетании с АСК по сравнению с монотерапией АСК или АСК и плацебо у взрослых больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и показали хорошую переносимость препарата [13]. Сложности по применению тиенопиридинов в детской практике связаны с отсутствием разработанных доз для детей. Вместе с тем анализ опыта применения клопидогреля у 15 детей с пороками сердца в детском госпитале в Торонто [7] в дозах 1–6 мг/кг/сут в течение 1–6 мес продемонстрировал перспективность использования препарата для профилактики рецидивов тромбоза при относительно низкой частоте осложнений. В качестве стартовой дозы клопидогреля для детей авторы называют 1 мг/кг/сут.

Среди новых и перспективных препаратов рассматривают блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, которые предотвращают образование связей тромбоцитов с фибриногеном и фибронектином, воздействуя на основной механизм агрегации тромбоцитов. Исследования показали высокую эффективность этих препаратов у взрослых больных кардиологического профиля, однако сведения о применении таких средств у детей практически отсутствуют. В доступной литературе нам встретилось лишь одно сообщение об успешном применении абциксимаба в комплексном лечении детей с болезнью Кавасаки. Авторами отмечено, что добавление препарата к стандартной терапии сопровождалось большим регрессом диаметра аневризм коронарных артерий в ранние сроки заболевания [20].

Таким образом, лечение и профилактика тромботических осложнений представляют собой одну из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной педиатрии, которая до сих пор не решена. Необходимость совершенствования медицинской помощи детям требует привлечения внимания педиатров к поиску наиболее оптимальных схем антикоагулянтной терапии у детей разного возраста.

Литература

Н. С. Подчерняева, доктор медицинских наук, профессор
М. Ф. Меграбян
Н. Д. Вашакмадзе
С. Г. Нестерова
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Источник