чем полезен силденафил с 3 для мужчин
Силденафил (100 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг и 100 мг
Состав
Одна таблетка содержит,
активное вещество: – силденафила цитрат 70.241 мг и 140.482 мг (эквивалентно силденафилу 50 мг и 100 мг),
вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат,
состав пленочной оболочки: опадри II Белый 31К58902
состав опадри II Белый 31К58902: лактозы моногидрат, гипромеллоза (15 Ср), титана диоксид (Е 171), триацетин.
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальной формы, c двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «С1» на одной стороне и гладкие с другой стороны (для дозировки 50 мг).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальной формы, c двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «436» на одной стороне и гладкие с другой стороны (для дозировки 100 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения урологических заболевании. Другие препараты для лечения урологических заболевании, включая спазмолитики. Препараты для лечения нарушений эрекции. Силденафил.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика силденафила имеет дозозависимый характер при приеме внутрь в рекомендуемом диапазоне доз.
После приема внутрь силденафил быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность силденафила в среднем составляет около 41% (25-63%). Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови при приеме внутрь натощак достигается в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается; Сmax уменьшается в среднем на 29%, а время достижения максимальной концентрации (Тmax) удлиняется на 60 мин.
Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л.
Связь с белками плазмы крови силденафила и его основного циркулирующего N-деметилированного метаболита составляет примерно 96% и не зависит от общей концентрации препарата. Через 90 мин после приема силденафила в сперме обнаружено менее 0,0002% дозы (в среднем 188 нг).
Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: СYP3А4 (основной путь) и СYP2С9. Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Концентрация метаболизма в плазме крови составляет около 40% от концентрации силденафила.
Общий клиренс силденафила из организма составляет 41 л/час, а конечный период полувыведения – 3-5 час. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов в основном с фекалиями (примерно 80% дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 13% дозы).
У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет).
При легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) степени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению площади под фармакокинетической кривой (АUC) и Сmax (88%).
У пациентов с циррозом печени (Чайлд-Пью А и В) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению АUC на 84% и Сmax на 47%.
Фармакодинамика
Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на кавернозное тело. Силденафил усиливает расслабляющий эффект окиси азота (NO), посредством ингибирования ФДЭ5, который отвечает за распад цГМФ в кавернозном теле.
В результате этого происходит расслабление гладких мышц и усиление кровотока в кавернозном теле.
Показания к применению
лечение эректильной дисфункции у мужчин, характеризующихся неспособностью к достижению и сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта
Способ применения и дозы
Строго по назначению врача!
Применение для пожилых:
Корректировка дозировки не требуется для пожилых пациентов.
Побочные действия
головная боль, головокружение
хроматопсия (легкая и преходящая, главным образом изменение восприятия оттенков цвета), нарушение зрения
инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий
острое нарушение мозгового кровообращения, обморок
судороги, рецидив судорог
сонливость, понижение чувствительности
конъюнктивальные расстройства и другие глазные заболевания
тошнота, рвота, сухость во рту
боль в груди, усталость
желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная смерть
преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, пароксизм, рецидив пароксизма
передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва, ретинальная окклюзия сосудов
приапизм, длительная эрекция
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или компонентам препарата
пациентам, которым не рекомендуется сексуальная активность (например, при нестабильной стенокардии или тяжелой степени сердечной недостаточности)
пациентам, у которых имеется потеря зрения одного глаза вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва
тяжелая степень печеночной недостаточности
пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточности лактазы или с глюкозо-галактозной мальабсорбции
применение в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота
не предназначен для применения женщинами
детский и подростковый возраст до 18 лет
анатомическая деформация полового члена (в том числе, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони)
заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (такие как серповидно – клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия)
заболевания, сопровождающиеся кровотечением
обострение язвенной болезни
наследственный пигментный ретинит
нестабильная стенокардия, перенесенные в последние 6 месяцев инфаркт миокарда, инсульт или жизнеугрожающие аритмии
артериальная гипертензия (артериальное давление (АД) > 170/100 мм рт. ст.) или гипотония (АД 150 мкмоль). При приеме Силденафила в рекомендуемых дозах его Cmax составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что Силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Нет данных о взаимодействии Силденафила и неспецифичных ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин или дипиридамол.
Одновременное назначение Силденафила с альфа-блокаторами, может привести к симптоматической гипотензии у некоторых чувствительных пациентов. Наиболее вероятно, это может возникнуть после 4 часов после принятия Силденафила.
Совместное применение Силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются при помощи CYP2C9, не показал значительных взаимодействии.
Силденафил (50 мг) не влияет на время кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Силденафил (50 мг) не повышает гипотензивный эффект алкоголя у здоровых добровольцев со средним максимальным уровнем алкоголя в крови 80 мг/дл.
Совместное применение с группами антигипертензивных препаратов, таких как диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензин II, другие антигипертензивные лекарственные препараты (сосудорасширяющие центрального действия), адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-адренорецепторов, не показали никакой разницы в профиле побочных эффектов у пациентов, принимающих Силденафил по сравнению с группой находящихся на плацебо лечении.
Особые указания
Для диагностики нарушений эрекции, определения возможных их причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование.
Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна. Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции следует пройти обследование сердечно-сосудистой системы. Сексуальная активность является нежелательной у больных с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультами, жизнеугрожающими аритмиями, артериальной гипертензией (АД > 170/100 мм рт. ст.) или гипотонией (АД
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (N0) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это в свою очередь приводит к увеличению уровня цЕМФ последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.
Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека но усиливает эффект оксида азота (N0) посредством ингибирования ФДЭ5 которая ответственна за распад цГМФ.
Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.
В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (более чем у 70 % пациентов был стеноз по крайней мере одной коронарной артерии) систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7 % и 6 % соответственно а легочное систолическое давление снижалось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях а также приводил к увеличению (примерно на 13 %) аденозин- индуцированного коронарного потока как в стенозированных так и в интактных коронарных артериях.
В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучали эффект переменной дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (п = 568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71 % мужчин по сравнению с 18 % в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов так же как у лиц принимающих более трех антигипертензивных препаратов.Исследования зрительных нарушений У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 часа после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6 которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения восприятие контрастности электроретинограмму внутриглазное давление или диаметр зрачка.
В плацебоконтролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (п = 9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения решетка Амслер цветовое восприятие моделирование прохождения цвета периметр Хэмфри и фотостресс). Эффективность
Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера.
Эффективность силденафила определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию достаточную для удовлетворительного полового акта была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов сообщивших что терапия улучшила их эрекцию составляло: 62 % (доза силденафила 25 мг) 74 % (доза силденафила 50 мг) и 82 % (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.
Согласно обобщенным данным среди пациентов сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом были 59 % больных сахарным диабетом 43 % пациентов перенесших радикальную простатэктомию и 83 % пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16 % 15 % и 12 % в группе плацебо соответственно).
Фармакокинетика:
Вазодилатация («приливы» крови к коже лица)
Частые побочные явления (> 1/100 и 150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его Стах составляет около 1 мкмоль поэтому маловероятно что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Современный взгляд на применение силденафила цитрата
Журнал «Экспериментальная и клиническая урология» Выпуск №1 за 2015 год
Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И.
Эректильная дисфункция (ЭД) характеризуются стойкой неспособностью к достижению или поддержанию эрекции, достаточной для успешного полового акта. Это расстройство эрекции широко распространено и по данным K.K. Chew и соавт. к 2025 году по приблизительным оценкам затронет 322 миллиона мужчин во всем мире [1].
Данные последнего отдельного исследования о распространенности ЭД в 6 регионах Российской Федерации были получены в 2012 г. на основе анализа данных анкетирования 1225 респондентов. При анализе опросника МИЭФ–5 было выявлено, что лишь у 10,1% опрошенных мужчин отсутствуют признаки ЭД, в то время как легкая степень ЭД отмечена у 71,3%, средняя степень – у 6,6% и тяжелая степень – у 12% респондентов. Таким образом, из 1225 опрошенных мужчин симптомы ЭД присутствовали у 1101 (89,9%) респондента [2].
На протяжении многих десятилетий лечение ЭД осуществлялось специалистами, которые не имели достаточных знаний о патофизиологии и механизмах эрекции. Так, в 1668 г. были впервые выполнены интракавернозные инъекции растворов солей, затем применялись многочисленные варианты пероральной терапии различными настойками (например, из тестикул животных), в 19 веке предложены подкожные инъекции эякулята, в 1936 г. была выполнена первая имплантации полового члена [3].
В настоящее время при лечении ЭД учитывается полиэтиологичная природа заболевания, однако первой линией терапии, несмотря на все многообразие причин ЭД, являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (иФДЭ-5). Неинвазивность терапии иФДЭ-5 увеличили доступность лечения по сравнению с другими лечебными методиками, к которым относятся интракавернозные инъекции вазоактивных препаратов, вакуумные устройства, пенильные протезы и оперативные сосудистые реконструкции [3].
История применения иФДЭ-5 началась в марте 1998 года, когда препарат силденафил был разрешен к применению организацией Food and Drug Administration (FDA) в Соединенных Штатах Америки. С появлением на рынке этого первого эффективного таблетированного препарата для лечения ЭД, силденафил по праву стал флагманом и золотым стандартом первой линии терапии ЭД. Варденафил и тадалафил, которые были введены несколько позднее, также известны как селективные ингибиторы иФДЭ-5. Таким образом, силденафил является самым изученным в плане безопасности и эффективности препаратом среди иФДЭ-5.
Силденафила цитрат обеспечивает повышение концентрации циклического гуазин-монофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках кавернозного тела полового члена, что, в свою очередь, приводит к росту уровня оксида азота (NO) в этих клетках и, как следствие, к расслаблению данных клеток и усилению кровотока в половом члене. При активации цепи NO-цГМФ, наблюдающейся при сексуальном возбуждении, угнетение ФДЭ5 приводит к увеличению цГМФ в кавернозном теле. Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции [4].
ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА У БОЛЬНЫХ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
В американском исследовании Massachusetts Male Aging Study частота встречаемости ЭД у мужчин в возрасте 40-70 лет составила 52%. В немецком исследовании Cologne Male Survey при анализе популяции частота ЭД составляла 10% у мужчин в возрасте 40-49 лет, 16% – в возрасте 50-59 лет, 34% – в возрасте 60-69 лет и более 50% – в возрасте от 70 до 80 лет 5. Таким образом, основную группу пациентов с эректильной дисфункцией составляют мужчины старше 50 лет, в этом возрасте возрастает частота сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда и инсульта. Сексуальная дисфункция у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями является распространенным явлением. Многие больные прекращают половую жизнь из-за опасения, что физические усилия при сексуальной активности будут осложнены повторным инфарктом миокарда. Однако существует ряд исследований, доказывающих безопасность и эффективность применения силденафила цитрата у группы пациентов с ЭД и сердечно-сосудистыми заболеваниями 9.
Во II/III фазах двойного слепого открытого исследования, проведенного FDA, более 3700 пациентов по поводу ЭД получали силденафил и почти 2000 получали плацебо. Примерно 25% пациентов страдали артериальной гипертонией и принимали антигипертензивные препараты, у 17% был диабет. В этих исследованиях, частота серьезных сердечно-сосудистых осложнений была одинаковой в группе силденафила и плацебо. Зарегистрировано 28 пациентов, перенесших инфаркт миокарда за время исследования. Частота инфаркта миокарда составила 1,7% в группе силденафила и 1,4% – в группе плацебо. Не было выявлено никаких различий в скорости возникновения сердечно-сосудистых заболеваний между двумя группами, ни один случай смерти не был связан с лечением. Гистоморфологические исследования не обнаружили каких-либо следов иФДЭ-5 в зоне некроза и ткани желудочков сердца, но в предсердиях следы иФДЭ-5 были обнаружены [10].
В исследованиях M. Guazzi и соавт. выявлено, что силденафил улучшает состояние эндотелия. Авторами отмечена зависимая потокопосредованная дилатация плечевой артерии у больных с сердечной недостаточностью и при сахарном диабете 2 типа [11].
У больных с сердечной недостаточностью вследствие ишемической или неишемических болезней сердца без заболевания легких однократный прием 50 мг силденафила вызывал достоверное повышение сердечного индекса и снижение легочной сосудистой резистентности как в покое, так и при нагрузке. У пациентов с заболеваниями коронарных артерий установлено положительное влияние силденафила на кожную микроциркуляцию [12].
Сосудорасширяющее действие силденафила влияет как на артерии, так и на вены, поэтому наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль и гиперемия лица. Силденафил вызывает небольшое снижение систолического и диастолического артериального давления, но клинически значимая гипотензия наблюдается редко, в то же время совместный прием силденафила и нитратов вызывает более значимое падение артериального давления. По этой причине силденафил противопоказан для использования у пациентов в течение суток после приема нитратов короткого действия. Между тем, около 5,5 миллионов мужчин нуждаются в постоянном приеме нитратов, что оставляет вопрос дальнейших исследований по совместному приему этих веществ открытым [9].
ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
В практике терапевта актуальным вопросом является применение силденафила при сахарном диабете, поскольку у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, расстройства эрекции встречается в три раза чаще, нежели в общей популяции пациентов. Более того, эректильная дисфункция может быть рассмотрена как ранний маркер сахарного диабета. Так, у 12% мужчин, страдающих эректильной дисфункцией, при обследовании был впервые диагностирован сахарный диабет. Еще у 50% ожидаемо разовьется ЭД в течение 5-10 лет после установления диагноза [13]. Механизм ЭД у мужчин с сахарным диабетом преимущественно вызван органическими факторами: васкулогенными и неврологическими. Goldstein и соавт. при исследовании применения силденафила цитрата в дозировке 50 мг у пациентов с сахарным диабетом сообщают о 52% улучшении эректильной функции по сравнению с группой плацебо [14]. Сходные данные получены M.S. Rendell и соавт., улучшение эректильной функции они отметили у 56% пациентов, принимающих силденафил в дозировке 100 мг против 10% – в группе плацебо. Таким образом, силденафил эффективен и хорошо переносится при лечении органической ЭД у мужчин с сахарным диабетом [15].
ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА В ПСИХОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Эректильная дисфункция является полиэтиологичным заболеванием и в ряде случаев может быть обусловлена различными психогенными факторами, которые требуют специализированной терапии. ЭД может как вызвать депрессию, так и быть ее следствием.
Отмечено, что при монотерапии антидепрессантами в 37% случаев возникает антидепрессант-индуцированная ЭД, проявляющаяся снижением либидо, затрудненной эякуляцией и аноргазмией. В 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на базе 20 урологических клиник, был оценен эффект силденафила при эректильной дисфункции у мужчин с легкой и умеренной степенью депрессивных расстройств. Силденафил не только показал себя эффективным препаратом для лечения эректильной дисфункции, но и вызывал заметное уменьшение симптомов депрессии и улучшение качества жизни: 60 (90,9%) из 66 мужчин, принимавших силденафил, сообщили, что лечение улучшило эрекцию и 59 (89,4%) отметили улучшение способности к проведению полового акта, по сравнению с 8 (11,4%) и 9 (12,9%) из 70 мужчин, получавших плацебо соответственно 17.
Проведен метаанализ 9 рандомизированных исследований с участием 398 мужчин с ЭД смешанной этиологии, которым проведено различное лечение: у 141 пациента применили только психотерапию, у 109 – только силденафил, у 68 – психотерапию совместно с приемом силденафила, 20 человек использовали вакуумные устройства и 59 человек вошли в контрольную группу. Наилучшие показатели успешного лечения получены для группы пациентов, в которой психотерапевтическое лечение сочеталось с приемом силденафила [18].
В другом исследовании было оценено влияние силденафила на психическое здоровье супружеской пары с помощью опросника самооценки и взаимоотношений (Self-Esteem And Relationship, SEAR). По результатам анкетирования через год приема препарата значительно увеличились такие показатели, как: общее благополучие, самообладание, удовлетворенность в отношениях. Авторы рекомендуют прием препарата для улучшения общего психического здоровья не только мужчины, но и пары в целом [19].
ОТДЕЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПРИМЕНЕНИЯ СИЛДЕНАФИЛА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ УРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
В настоящее время в мире имеется большой опыт применения силданафила при различных урологических заболеваниях, осложненных ЭД.
Нарушение функции нижних мочевыводящих путей и ЭД
Силденафил
Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
1 таблетка содержит:
действующее вещество: силденафила цитрат — 70,250 мг или 140,500 мг в пересчёте на силденафил — 50,000 мг или 100,000 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 101 — 70,250 мг или 140,500 мг, целлюлоза микрокристаллическая 200 — 73,506 мг или 147,012 мг, повидон К30 — 9,100 мг или 18,200 мг, кальция гидрофосфат дигидрат — 52,194 мг или 104,388 мг, кроскармеллоза натрия — 18,600 мг или 37,200 мг, магния стеарат — 6,100 мг или 12,200 мг;
для дозировки 50 мг: Опадрай ® OY-LS-20921 голубой (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) — 42,50 %, лактозы моногидрат — 24,50 %, титана диоксид (E171) — 21,82 %, триацетин — 8,00 %, алюминиевый лак на основе красителя индигокармин — 3,18 %) — 7,750 мг или 15,500 мг;
для дозировки 100 мг: Опадрай ® YS-2-19114-A прозрачный (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) — 90,00 %, триацетин — 10,00 %) — 2,250 мг или 4,500 мг.
Описание
Для дозировки 50 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, голубого цвета. Допустима незначительная шероховатость поверхности. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Для дозировки 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, голубого цвета. Допустима незначительная шероховатость поверхности. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Силденафил — мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) — специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).
Механизм действия
Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.
Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект NO посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.
Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 — в 10 раз; ФДЭ1 — более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 — более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭЗ, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭЗ является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.
Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.
Силденафил восстанавливает нарушенную эректильную функцию в условиях сексуальной стимуляции за счёт увеличения притока крови к кавернозным телам полового члена.
Клинические данные
Эффективность
Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет, с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекции, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнёра
Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведённых исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло: 62 % (доза силденафила 25 мг), 74 % (доза силденафила 50 мг) и 82 % (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.
Согласно обобщённым данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом были 59 % пациентов с сахарным диабетом, 43 % пациентов, перенёсших радикальную простатэктомию, и 83 % пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16 %, 15 % и 12 % в группе плацебо, соответственно).
Кардиологические исследования
Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев Максимальное снижение систолического давления в положении лёжа после приёма силденафила в дозе 100 мг составило 8,3 мм рт. ст., а диастолического давления — 5,3 мм рт. ст Более выраженный, но также преходящий эффект на артериальное давление (АД) отмечался у пациентов, принимавших нитраты (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжёлой ишемической болезнью сердца (ИБС) (более чем у 70 % пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии), систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7 % и 6 %, соответственно, а лёгочное систолическое давление снижалось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13 %) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов), выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19,9 секунд; 0,9–38,9 секунд) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект переменной дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n = 568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух гипотензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71 % мужчин по сравнению с 18 % в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у лиц, принимающих более трёх гипотензивных препаратов.
Исследования зрительных нарушений
У некоторых пациентов через 1 час после приёма силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Манселла 100 выявлено лёгкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зелёного). Через 2 часа после приёма препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.
В плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решётка Амслера, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хамфри и фотостресс).
Фармакокинетика
Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.
Всасывание
После приёма внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40 % (от 25 % до 63 %). In vitro силденафил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нМ) подавляет активность ФДЭ5 человека на 50 %. После однократного приёма силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная концентрация свободного силденафила в плазме крови (Cmax) мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нМ). Cmax при приёме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (от 30 мин до 120 мин) При приёме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: Cmax уменьшается в среднем на 29 %, а время достижения максимальной концентрации (Tmax) увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) снижается на 11 %).
Распределение
Объём распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л.
Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации препарата.
Менее 0,0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после приёма препарата.
Метаболизм
Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием изофермента цитохрома CYP3A4 (основной путь) и изофермента цитохрома CYP2C9 (минорный путь).
Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила.
Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляла около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; период его полувыведения (T½) составляет около 4 ч
Выведение
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный T½ — 3–5 ч. После приёма внутрь, также как после внутривенного введения, силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, через кишечник (около 80 % пероральной дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13 % пероральной дозы).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме примерно на 40 % выше, чем у молодых (18–45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту развития нежелательных реакций (HP).
Нарушения функции почек
При лёгкой (клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/мин) и умеренной (КК 30–49 мл/мин) степени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократного приёма внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжёлой почечной недостаточности (КК 170/100 мм рт. ст.) или артериальная гипотензия (АД 50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в том числе силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск.
При использовании силденафила в дозах, превышающих рекомендуемые, HP были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.
Передозировка
При однократном приёме силденафила в дозе до 800 мг HP были такими же, как и при приёме препарата в более низких дозах, но встречались чаще. Применение дозы 200 мг не приводило к повышению эффективности препарата, однако частота HP (головная боль, «приливы», головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) увеличивалась. Лечение симптоматическое. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится почками.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила
Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила. Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин).
Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4, при совместном приёме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56 %. Однократный приём 100 мг силденафила совместно с эритромицином (по 500 мг/сутки 2 раза в день в течение 5 дней), умеренным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови приводит к увеличению AUC силденафила на 182 %. При совместном приёме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/день 3 раза в день), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови Cmax силденафила повышалась на 140 %, a AUC увеличилась на 210 %. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызвать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома P450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови приводит к увеличению Cmax силденафила на 300 % (в 4 раза), a AUC на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила — 5 нг/мл). Это согласуется с эффектом ритонавира на широкий диапазон субстратов цитохрома P450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти данные, одновременный приём ритонавира и силденафила не рекомендуется. В любом случае максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.
Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, то Cmax свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится.
Однократный приём антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении антагониста эндотелиновых рецепторов, бозентана (индуктор изоферментов CYP3A4 (умеренный), CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесной концентрации (125 мг два раза в сутки) и силденафила в равновесной концентрации (80 мг три раза в сутки) отмечалось снижение AUC и Cmax силденафила на 62,6 % и 52,4 %, соответственно. Силденафил увеличивал AUC и Cmax бозентана на 49,8 % и 42 %, соответственно. Предполагается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 (толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила — азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения и T½ силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Влияние силденафила на другие лекарственные препараты
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома P450 — 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и ЗA4 (ИК50>150 мкмоль). При приёме силденафила в рекомендуемых дозах его Cmax составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов Силденафил усиливает антигипертензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим, применение силденафила в сочетании с нитратами и донаторами NO противопоказано.
При одновременном приёме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лёжа на спине составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст и 8/4 мм рт. ст., соответственно, а в положении стоя — 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст., соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симтоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока) У отдельных чувствительных пациентов, получающих α-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.
Признаков значительного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP2D9, не выявлено.
Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетику ингибитора ВИЧ- протеазы саквинавира, являющегося субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, при его постоянном уровне в крови.
Одновременное применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводит к повышению AUC и Cmax бозентана (125 мг два раза в сутки) на 49,8 % и 42 %, соответственно.
Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливает антигипертензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при максимальной концентрации алкоголя в крови в среднем 0,08 % (80 мг/дл).
У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лёжа составляет 8 мм рт. ст. (систолического) и 7 мм рт. ст (диастолического).
Применение силденафила в сочетании с гипотензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных HP.
Особые указания
Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование. Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия) (см. раздел «С осторожностью»).
Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.
Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.
Сексуальная активность представляет определённый риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование сердечно-сосудистой системы. Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесённым в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, артериальной гипертензией (АД>170/100 мм рт. ст.) или гипотензией (АД 50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в том числе силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск. У пациентов с эпизодами развития НПИНЗН с потерей зрения в одном глазу приём силденафила противопоказан (см. раздел «Противопоказания»),
У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функции фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитом отсутствуют, поэтому у таких пациентов не следует применять силденафил (см. раздел «Противопоказания»),
Нарушения слуха
В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приёма силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом.
Кровотечения
Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора NO, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и 12- перстной кишки отсутствуют, поэтому силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»). Частота носовых кровотечений у пациентов с лёгочной гипертензией, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил 12,9 %, плацебо 0 %), чем у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (силденафил 3,0 %, плацебо 2,4 %). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина K, частота носовых кровотечений была выше (8,8 %), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина K (1,7 %).
Применение совместно с другими средствами лечения нарушений эрекции
Безопасность и эффективность применения силденафила совместно с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения лёгочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил (например, Ревацио®), или другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»),
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Поскольку при приёме силденафила возможно развитие головокружения, снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и т.п. HP, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Также, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 50 мг и 100 мг.
По 1, 2, 4, 7, или 10 таблеток в блистер из комбинированного материала ПВХ/ПЭП/ПХТФЭ, или ПВХ/ПХТФЭ/ПВХ, или ПВХ/ПВДХ, или ПВХ/ПВДХ/ПВХ и фольги алюминиевой.
По 1, 2, 3, 4 блистера по 1, 2, 4 таблетки или 1, 2 блистера по 7, 10 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.
Хранение
Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.