чем опасны интерфероны для человека
Мифы и факты о действии интерферонов на организм
В настоящее время появляется много публикаций, суть которых сводится к тому, что интерфероны как медицинские препараты либо не изучены, либо не эффективны. С чем связаны подобные утверждения? Ситуацию разъясняет руководитель отдела интерферонов ФГБУ «ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, академик РАН Феликс Иванович ЕРШОВ.
– Феликс Иванович, можно ли отличить правду об интерферонах от многочисленных мифов?
– Мифы о якобы существующих серьезных недостатках интерферонов, появляющиеся в последние годы в средствах массовой информации, отражают жесткую конкуренцию, характерную для фармацевтического рынка. Приводимые аргументы служат примером агрессивной антирекламы и рассчитаны на неспециалистов.Главные обвинения, предъявляемые к препаратам интерферона, сводятся к следующему:
Сразу скажу, что система интерферонов создана природой 500 млн лет назад с появлением первых позвоночных. Она играла и играет выдающуюся роль в защите организма от чужеродной информации.
Те, кто утверждает, что у интерферонов нет мишени в цикле размножения вирусов, глубоко заблуждаются. Мишень действия интерферонов давно установлена и доказана. Она универсальна для всех вирусов. Это подавление трансляции вирусных информационных РНК на рибосомах инфицированных клеток и стимуляция их апоптоза. В результате приостанавливается процесс репродукции вирусов и других инфекционных агентов, а инфицированные клетки погибают. Кроме того, интерфероны обладают иммуномодулирующими, противоопухолевыми и радиопротективными эффектами.
В целом интерфероны являются естественными биорегуляторами и гомеостатическими агентами. Интерферонологии (науке об интерферонах) посвящены тысячи статей, сотни монографий, содержащих фундаментальные данные о структуре, механизмах действия, биологических эффектах интерферонов, а также результаты их полувекового использования в медицинской практике.
– Какие лекарственные формы интерферона кажутся Вам наиболее интересными?
– В настоящее время фармрынок предлагает десятки лекарственных форм рекомбинантных альфа-, бета-, гаммаи лямбда-интерферонов в виде инъекционных препаратов, мазей, гелей и суппозиториев. Все эти препараты широко используются для терапии различных форм патологии. Среди множества препаратов заслуживает внимания созданный в нашем институте препарат ВИФЕРОН®, разрешенный к применению в клинической практике как важный компонент терапии инфекционно-воспалительных заболеваний у беременных и новорожденных, в том числе недоношенных детей.
– Чем этот препарат отличается от других?
– Отличительной особенностью препарата ВИФЕРОН® являются входящие в его состав высокоактивные антиоксиданты – витамин С и витамин Е. Антиоксиданты не только усиливают противовирусное действие интерферона, но и нивелируют его возможные побочные эффекты. Антиоксиданты исправляют несовершенство функционирования интерфероновой системы в период новорожденности. Происходят замена синтеза раннего интерферона, отличающегося физико-химическими и биологическими свойствами, на интерферон с выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью и устранение дефицита эндогенного интерферона за счет повышения его синтеза и стимуляции образования дендритных клеток у детей раннего возраста – от года до трех лет. Идея совместного применения интерферона и антиоксидантов предложена профессором В.В. Малиновской после изучения возрастных особенностей системы интерферона и антиокислительной защитной системы организма и установления тесной взаимосвязи в функционировании этих систем. Именно использование высокоактивных антиоксидантов в составе препарата ВИФЕРОН® сделало возможным его применение в акушерской, педиатрической и неонатальной практике.
Опыт клинического применения препарата ВИФЕРОН® насчитывает уже около 20 лет. Препарат включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), утвержденный Правительством Российской Федерации. Отмечу, что ВИФЕРОН® – один из немногих отечественных препаратов, исследования которого включены в библиотеку Кокрановского сотрудничества. В 2015 г. производство препарата успешно прошло контрольные испытания на соответствие международным нормам GMP.
В настоящее время ВИФЕРОН® используется для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ, герпеса, цитомегалии и папилломавирусной инфекции; он повышает эффективность терапии антибиотиками при хламидиозе, вагинальных инфекциях. Препарат применяют при вирусных гепатитах во время беременности, что снижает риск возможной инфекции плода и новорожденного в 2,5–6 раз. ВИФЕРОН® улучшает работу плаценты и ее защитные функции и рекомендуется для применения с 14-й недели беременности.
– Насколько безопасно и эффективно применение препарата?
– Известно, что в период беременности обостряются хронические инфекции: хламидиозы, микоплазмозы. Химиопрепараты беременным назначают с осторожностью. ВИФЕРОН® в этом отношении выдающийся препарат, поскольку его можно использовать даже в период гестации. Ректальный способ введения препарата наиболее оптимален для младенцев, интерферон быстро попадает в кровоток благодаря наличию густой кровеносной сети в прямой кишке. Доказано, что интерферон не проникает через плаценту и не оказывает воздействия на иммунитет развивающегося плода. Именно это обеспечивает безопасность интерферонов во время беременности. На основании многолетних клинических исследований разработаны детальные схемы применения препарата в зависимости от этиологии и варианта течения инфекционного процесса. Эффективность и безопасность препарата доказана при комплексном динамическом мониторинге (УЗИ, гормоны фетоплацентарного комплекса, клиническое наблюдение за новорожденными и детьми в возрасте до десяти лет).
– Существуют ли аналоги препарата ВИФЕРОН®?
– Нет, до сих пор ни в Российской Федерации, ни за рубежом фармакологических аналогов препарата ВИФЕРОН® не существует. В научной литературе нередко сравнивают препараты ВИФЕРОН® и Генферон®. Хотя это вряд ли правомочно. Аскорбиновая кислота и альфа-токоферол, входящие в состав препарата ВИФЕРОН®, – сильные антиоксиданты. Их эффективность показана в многочисленных публикациях. Входящий же в состав препарата Генферон® таурин, по данным литературы, не является антиоксидантом. Таурин – метаболический препарат. Обычно он используется как компонент энергетических напитков. Химическая структура таурина не позволяет ему быть антиоксидантом, поскольку сера, присутствующая в его молекуле, находится в окисленном состоянии и не способна проявлять восстановительные свойства и блокировать окислительные процессы. Согласно результатам специальных исследований, комбинация интерферона с антиоксидантами в препарате ВИФЕРОН® демонстрирует выраженный синергизм, то есть усиление специфической противовирусной активности интерферона в 10–12 раз. Препарат таурин таким действием не обладает. В присутствии таурина специфическая противовирусная активность интерферона не изменяется, что свидетельствует об отсутствии даже аддитивного эффекта между таурином и интерфероном-альфа2b.
– Каковы, на Ваш взгляд, перспективы применения интерферонов в обозримом будущем?
– Интерфероны и в дальнейшем будут незаменимы в лечении беременных и новорожденных. Будет продолжено и расширено использование интерферонов при вирусных гепатитах, ОРВИ, гриппе, герпесе, а также в лечении детских инфекций (корь, паротит, ветряная оспа и др.). Перспективно использование интерферонов при различных формах неинфекционной (соматической) патологии (рассеянный склероз, бронхиальная астма и другие аллергические заболевания). Предстоит более детально изучить возможности применения интерферонов при онкологических заболеваниях (первые положительные результаты уже получены). Несмотря на то что с момента открытия интерферонов прошло уже более полувека, возможности интерферонотерапии не исчерпаны. Убежден, что предпринимаемые некоторыми СМИ попытки опорочить и даже «похоронить» интерфероны – замечательные белки, созданные самой природой, – не заслуживают серьезного обсуждения.
Cобственный интерферон —
лучший из возможных
Как организм вырабатывает интерферон. Эффективность естественных интерферонов для иммунитета. Бактериальные лизаты как естественный активатор иммунной системы и стимуляции собственного интерферона.
Человек борется с вирусами с незапамятных времен. За миллионы лет эволюции наш организм выработал универсальную стратегию борьбы с неприятелем. Одним из ключевых игроков этого противостояния являются интерфероны. Это вещества, помогающие организму в короткий срок справиться с вирусами. Сегодня существует большое количество препаратов, содержащих в своем составе те или иные интерфероны. Но так ли они эффективны как собственный интерферон, вырабатываемый организмом?
Что такое интерферон?
В настоящее время известно более 20 интерферонов, которые подразделяются на три типа 3,4 :
Как работают собственные интерфероны человека?
Противовирусные свойства интерферонов вызывали у исследователей большой интерес с точки зрения терапии ряда заболеваний. И со временем благодаря различным медицинским и технологическим возможностям удалось получить лекарственные препараты, которые содержат в своем составе интерферон.
Использование препаратов интерферона в медицине
Препараты интерферона активно используются в лечении широкого спектра вирусных заболеваний. В частности, речь идет о вирусе папилломы человека, вирусных гепатитах, герпетической инфекции, а также гриппа и простудных заболеваний. Важным фактором выбора препаратов, содержащих интерферон для лечения того или иного заболевания, будет являться концентрация интерферона в препарате, то, каким способом он получен и какой тип интерферона (α, β, γ или λ) содержит в своем составе. Несмотря на то, что существуют препараты интерферона, которые отпускаются без рецепта, все же с врачом лучше заранее проконсультироваться, поскольку в отношении этих препаратов есть ряд противопоказаний. По способу получения препараты интерферона можно поделить на 4 типа 6,7 :
Преимущества и недостатки привнесенных интерферонов
К преимуществам препаратов, содержащих в своем составе интерфероны, можно отнести их доступность. Немаловажное преимущество интерферонов – возможное их применение против широкого спектра вирусов.
Сравнительно высокий уровень безопасности препаратов интерферона позволяет их применять и детям, которые, как известно, часто болеют гриппом и другими ОРВИ.
Экстренная иммунозащита от вирусов
Наш организм в процессе эволюции приспособился к борьбе с вирусами, однако при необходимости мы можем ему помочь, не сильно вмешиваясь в его работу.
Обзор фармакологических особенностей интерфероновых препаратов в условиях потенциального риска 3-й волны пандемии инфекции COVID-19
Известно, что в процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в системе цитокиновых белков – интерферонов…
Эра интерферонов началась в 1957 году, когда англичанин Айзекс и швейцарец Линдеман во время экспериментальных опытов открыли явление вирусной интерференции: зараженные вирусами клетки производили особый белок, который ингибировал рост этих вирусов и защищал интактные клетки от вирусной агрессии. С этого времени человечество вступило в эру интерферона, иными словами приобрело мощное естественное средство в борьбе с вирусными инфекциями. Уже в 1961 году английский вирусолог Тирелл впервые испытал на себе и своих сотрудниках интраназальный интерферон. И что поразительно, предварительное закапывание в нос раствора интерферона и последующее заражение вирусом Коксаки вызвало лишь легкое недомогание, но никак не заболевание, без всяких побочных явлений 1.
Уже через 5 лет после открытия, ВОЗ определила интерферон как «белок, способный препятствовать заражению здоровых/незараженных клеток». В международной классификации лекарственных средств интерферону альфа-2b, который используется в большинстве препаратов на основе интерферона присвоен код L03AB05 [5].
В настоящее время в мировой научной медико-биологической литературе наблюдается настоящий «бум» публикаций, посвященных терапевтическим возможностям интерферонов при лечении инфекции COVID-19. Так, например китайские авторы лечили COVID-19 либо распыленным препаратом интерферона-а2в, либо комбинацией его в сочетании с умифеновиром (Арбидол). Данная терапия значительно сокращала продолжительность обнаруживаемого вируса в верхних дыхательных путях и параллельно снижала продолжительность повышенного уровня в крови маркеров воспаления, в частности IL-6 [6].
Также в Китае, авторы, на основе национальных рекомендаций по лечению COVID-19 рекомендуют вводить пациентам вводить 5 млн. МЕ интерферона-α путем вдыхания паров два раза в день в комбинации с рибавирином [7].
Американские исследователи доказали, что EC50 (полумаксимальная эффективная концентрация) при лечении вирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 интерфероном-α составляет 1,35 МЕ/мл [8].
Комбинация препарата интерферона I типа с лопинавиром/ритонавиром, рибавирином или ремдесивиром может повысить его эффективность, поскольку эффективность таких комбинаций наблюдается in vitro и у других коронавирусов [10].
В ряде обзорных и проблемных статей 2020 года, иностранные авторы приводят убедительные доказательства необходимости и целесообразности применения препаратов интерферона при терапии COVID-19.
Таким образом, на сегодняшний день можно с уверенностью сказать, что интерферонотерапия новой коронавирусной инфекции заняла прочное место в арсенале клиницистов многих стран мира [11,12].
Более того, Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (Версия 10 от 08.02.2021) рекомендуют использовать препараты интерферона- α в свечах, особенно с антиоксидантами.
Важно иметь ввиду, что в инструкциях всех рассматриваемых противовирусных препаратов есть показания – ОРВИ. Как известно, инфекция COVID-19 также является по сути ОРВИ, поэтому применение данных препаратов против коронавирусных агентов этио-патогенетически оправдано.
Препарат обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием, применяется в схемах лечении ОРВИ и COVID-19 [15].
Препарат ВИФЕРОН обладает выраженными противовирусными и иммуномодулирующими свойствами, а витамины С и Е в его составе обеспечивают антиоксидантный, противовоспалительный, мембраностимулирующий и регенеративный эффекты. Препарат в указанных лекарственных формах практически лишен побочных эффектов и может применятся у детей с первых дней жизни, беременных и пациентов различных возрастных категорий [17].
Анализируя эффективность тех или иных интерфероновых препаратов, следует отметить, что выбор лекарственной формы имеет важное значение. Так, исследованиями, проведенными учеными МГУ было доказано, что действующее вещество в гелевых субстанциях и композициях фармакологических препаратов, легко преодолевают эпителиальные барьеры слизистых оболочек, поскольку обладая гидрофильными свойствами, гелевая лекарственная форма выделяет действующее вещество из своей композиции в течение 5 часов [18].
Учитывая риск наступления 3-й волны пандемии, представляется целесообразным применение препаратов интерферонового ряда в качестве средств активной профилактики инфекции COVID-19.
Ученые сообщили об отрицательных эффектах интерферона при лечении COVID-19
Интерфероны — белки, которые организм выделяет в ответ на вторжение вирусов и некоторых бактерий. Сами интерфероны с вирусом не взаимодействуют, но влияют на зараженные клетки, заставляя их подавлять синтез вирусных частиц, активируют белки, способствующие гибели зараженных клеток, и стимулируют сотни генов, играющих роль в защите клетки от вируса. Кроме того, интерфероны мобилизуют иммунную систему.
Интерферон бета-1а относится к интерферонам 1-го типа, синтезируется клетками соединительной ткани, также его можно получить и в лабораторных условиях с помощью генной инженерии. Внутримышечные инъекции интерферона бета используются для снижения частоты и тяжести обострений при рассеянном склерозе. Более ранние наблюдения показали, что в клетках легких пожилых людей наблюдается нехватка интерферона бета-1а.
Несколько групп ученых предположили, что это может быть причиной повышенной восприимчивости к респираторным вирусным инфекциям, в том числе SARS-CoV-2, и восполнение этого дефицита защитит пациентов от осложнений.
Ученые из Института аллергии и инфекционных заболеваний при Национальных институтах здравоохранения США запустили клинические испытания интерферона бета-1а против COVID-19. Однако препарат не оправдал надежд, более того, состояние некоторых пациентов даже ухудшилось. О результатах ученые отчитались в статье в журнале The Lancet Respiratory Medicine.
«Лабораторные исследования показали, что нормальный ответ интерферона 1-го типа подавляется после заражения вирусом SARS-CoV-2, который вызывает COVID-19, — сообщают исследователи. — Кроме того, предыдущие исследования госпитализированных пациентов с COVID-19 показали снижение выработки интерферона в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 у многих пациентов, и это было связано с более тяжелым течением болезни. Другие лабораторные исследования и клинические данные подтвердили гипотезу о том, что лечение интерфероном бета-1а может улучшить состояние здоровья людей с COVID-19».
Чтобы проверить, действительно ли от интерферона будет толк, ученые с августа по декабрь 2020 года наблюдали за 969 взрослыми пациентами, госпитализированными с COVID-19 в США, Японии, Мексике, Сингапуре и Южной Корее. Половина из них в дополнение к стандартному лечению получала интерферон бета-1а, половина — плацебо. Исследование было двойным слепым — ни ученые, ни пациенты до окончания эксперимента не знали, кто из больных получает интерферон.
Как оказалось, интерферон не давал никаких клинических преимуществ. Что с ним, что без него пациенты выздоравливали с одинаковой скоростью.
Более того, в сентябре ученым пришлось отказаться от участия пациентов с тяжелой формой болезни, требовавшей вентиляции легких или подачи кислорода — у них при использовании интерферона состояние только ухудшалось. Исследователи полагают, интерферон мог усилить воспалительный ответ, что привело к более выраженным симптомам. Но не исключено, что пациенты имели какие-то неучтенные отличия от контрольной группы.
«Сохраняется острая необходимость в разработке более эффективных методов лечения COVID-19, и выводы из испытаний, показавших бесполезность того или иного подхода, очень важны, — пишут авторы работы. — Изучение текущих стратегий лечения и стандартов уход имеет ключевое значение не только для определения эффективных методов лечения, но и в конечном итоге для определения оптимального плана лечения заболевания, которое может оставаться распространенным в ближайшие годы».
17 октября 2021 года Минздрав России опубликовал рекомендации по лечению COVID-19 на дому. В них вошел, в частности, совет использовать интерфероны — правда, не бета, а альфа, который вырабатывают лейкоциты. Интерферон альфа используется, в частности, при лечении вирусных заболеваний, в том числе гепатита С.
Минздрав рекомендует использовать интерферон альфа в форме спрея для носа, заявляя, что он «обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием».
Это действительно так, но для достижения противовирусного эффекта необходимы высокие дозировки — например, при гепатите пациент получает до 800 млн МЕ интерферона в сутки.
Проведенный летом 2021 года метаанализ показал, что при раннем введении интерферона альфа при заражении SARS-CoV-2, вероятно, снижается количество дней госпитализации и избавления организма от вируса. Однако в рассматриваемых работах пациенты получали не менее трех млн МЕ интерферона несколько раз в день. В популярных спреях для носа содержание интерферона составляет 10-50 тыс. МЕ на дозу, что вызывает сомнения в эффективности такого лечения. Кроме того, интерферон рекомендуется вводить внутримышечно — при интраназальном введении он быстро вымывается со слизью.
Чем опасны интерфероны для человека
Интерфероны применяются при лечении лейкемического ретикулеза, хронического миелоидного лейкоза, саркомы Капоши, злокачественной меланомы, рака почки, кожной Т-клеточной лимфомы и рака мочевого пузыря. Они неэффективны при изолированном применении против рака молочной железы, ободочной кишки, легких и простаты.
а) Токсикокинетика отравления интерфероном:
— Время достижения пикового уровня в плазме: 1—8 ч
— Объем распределения: 12—40 л/кг
— Период полувыведения:
4—6 ч (альфа)
1—2 ч (бета)
25—35 мин (гамма).
б) Взаимодействие лекарственных средств. Интерфероны могут вызвать снижение активности микросомального цитохрома Р-450 печени. Отмечаются снижение уровня элиминации и увеличение периода полужизни теофиллина.
в) Клиническая картина отравления интерфероном. Токсические эффекты, по-видимому, сходны у всех интерферонов (альфа, бета, гамма). В их число входят синдром гриппоподобной лихорадки, озноб, артралгии, миалгии и головная боль.
Отмечаются также хронические побочные эффекты: утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, диарея, уменьшение числа форменных элементов крови, повышение активности ферментов печени и интоксикация центральной нервной и сердечно-сосудистой систем.
Тяжесть токсического действия обычно обусловлена дозой и часто усиливается при внутривенном введении или назначении пожилым пациентам. Потенциально опасные для жизни токсические эффекты, индуцированные высокими дозами интерферона, — это токсическое действие на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.
Токсическое воздействие на центральную нервную систему проявляется в таких симптомах, как тревога, возбуждение, сонливость, нарушения когнитивной функции, припадки, кома и электроэнцефалографические аномалии.
В число сердечно-сосудистых токсических эффектов входят сердечные аритмии, кардиомиопатия, миокардиальная ишемия, острый инфаркт миокарда и гипо- или гипертензия.
Высокие внутривенные дозы могут привести к некоторому увеличению протромбинового времени и парциального тромбопластинового времени. Альфа-интерферон индуцирует обратимую острую почечную недостаточность. Токсические эффекты, индуцированные интерфероном, обычно обратимы и исчезают после прекращения приема лекарства.
Часто отмечаются тромбоцитопения и некоторое увеличение протромбинового и парциального тромбопластинового времени.
г) Лечение отравления интерфероном. Для проведения лечения необходим отказ от цитокинов. Лечение главным образом симптоматическое и поддерживающее. Замедленный токсический эффект может проявиться через 2—6 нед после лечения.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021