чем опасны генно инженерные препараты

Безопасность генно-инженерных биологических препаратов в зависимости от клинико-фармакологических свойств и химической структуры

Изучение профиля безопасности генноинженерных биологических препаратов (ГИБП) в зависимости от клинико-фармакологических характеристик и химической структуры на основании спонтанных сообщений о нежелательных реакциях (НР).

Материалы и методы

Проводили анализ спонтанных сообщений о НР, полученных Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения, поступивших за период 01.01.2009–08.05.2018.

При применении ГИБП было зарегистрировано 1 217 сообщений о НР. Применение ГИБП, представляющих собой растворимый рецептор или пегилированный Fab-фрагмент, ассоциировалось с более низким риском развития НР по сравнению с моноклональными антителами классической структуры. Ингибиторы фактора некроза опухоли α обладали более благоприятным профилем безопасности по сравнению с ингибиторами ИЛ-6. Риск развития НР уменьшался при увеличении доли человеческого компонента в структуре моноклонального антитела.

Рекомендуется учитывать указанные закономерности при выборе ГИБП для клинического применения с учетом риска развития НР.

Свнедрением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) связывают большие надежды в различных областях медицины [1,4]. Например, в ревматологии ГИБП применяют для лечения ревматоидного артрита при неэффективности синтетических базисных противовоспалительных препаратов, а также системной красной волчанки, системных васкулитов и других заболеваний [2,3]. Количество зарегистрированных ГИБП постоянно увеличивается, однако опыт их практического применения остается ограниченным [5,6], что имеет особое значение с точки зрения безопасности лечения. По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции (НР), возникающие при применении ГИБП, чаше всего относят к типу В (иммуноаллергические реакции), С (развитие новых заболеваний) и D (отсроченные канцерогенные и тератогенные эффекты) [7,8]. Результаты предрегистрационных клинических исследований не позволяют в полной мере изучить профиль безопасности лекарственных средств [9], поэтому важное значение для оценки безопасности ГИБП имеет постмаркетинговый фармаконадзор [8].

ГИБП представляют собой достаточно неоднородную группу лекарственных средств [10] и отличаются по строению молекулы (моноклональные антитела классической структуры, растворимый рецептор, пегилированный Fab-фрагмент), фармакодинамике, степени гуманизации (человеческие, гуманизированные, химерные) 11.

Целью настоящего исследования было изучение профиля безопасности ГИБП в зависимости от их клинико-фармакологических характеристик и химической структуры на основании спонтанных сообщений о НР.

Материал и методы

В ретроспективном фармакоэпидемиологическом исследовании анализировали безопасность применения адалимумаба (ADA), голимумаба (GOL), инфликсимаба (IFX), тоцилизумаба (TOC), цертолизумаба пэгол (CZP), этанерцепта (ETN) на основании спонтанных сообщений о нежелательных лекарственных реакциях. Использовали данные Центра мониторинга эффективного, безопасного и рационального использования лекарственных средств ФГБУ “Информа ционно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздрав надзора за период 01.01.2009 – 08.05.2018 гг. Сведения о реализации указанных ЛС, необходимые для расчета экспозиции, получены из базы данных IMS Health.

Валидность спонтанных сообщений определяли по критериям, рекомендованным Правилами надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза [14]: идентифицируемый репортер, идентифицируемый пациент, по крайней мере один подозреваемый препарат, по крайней мере одна подозреваемая НР. При отсутствии хотя бы одного из указанных критериев спонтанные сообщения считали невалидными. Из анализа исключали также дублирующиеся спонтанные сообщения. Причинноследственную связь оценивали направители спонтанных сообщений, сотрудники Росздравнадзора и наши эксперты с использованием классификации ВОЗ (WHO-UMC). В анализ включали спонтанные сообщения, для которых причинно-следственная связь хотя бы одной из указанных сторон была оценена как “возможная», “вероятная» или “определенная».

НР кодировали с использованием Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA), версии 21.1 [15]. Расчет экспозиции проводили по методике установленной суточной дозы, рекомендованной ВОЗ, по формуле [16]: Р=m/(DDD×365), где Р – количество пациенто-лет, m – масса действующего вещества во всех реализованных упаковках препарата, DDD (Defined Daily Dose). DDD – это установленная суточная доза, принятая ВОЗ в качестве основы международной методологии для проведения статистических исследований в области потребления лекарственных средств. Она представляет собой среднюю поддерживающую суточную дозу ЛС для взрослого человека массой тела 70 кг. Показатель может применяться для оценки потребления ЛС и позволяет сравнивать потребление ЛС одной группы между собой, являясь некоторой нормирующей единицей для проведения такого сравнения. Для определения частоты НР использовали классификацию ВОЗ: очень частые (возникающие более чем у 10% пациентов); частые (1–10%); менее частые (0,1–1%); редкие (0,01–0,1%); очень редкие (менее 0,01%) [15].

По строению МАБ были распределены на 3 группы: классические моноклональные антитела (ADA, GOL, IFX,TOC), растворимый рецептор (ETN) и пегилированный Fab-фрагмент (CZP), по фармакодинамическим свойствам – на 2 группы: ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα) (ADA, GOL, IFX, CZP, ETN) и ингибиторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) (TOC), по степени гуманизации – на 3 группы: химерные (IFX), гуманизированные (TOC, CZP), человеческие (ADA, GOL). Для каждого свойства была выбрана референтная подгруппа: для структурного строения – моноклональные антитела классической структуры; для фармакодинамических свойств – ингибиторы ФНОα; для степени гуманизации – человеческие моноклональные антитела. Было проведено сравнение частоты НР со стороны 10 лидирующих системно-органных классов (SOC) референтной группы с частотой НР тех же SOC иных групп для каждой клинико-фармакологической характеристики.

Результаты

Всего за анализируемый период времени Росздрав над зором было зарегистрировано 1 510 первичных и повторных спонтанных сообщений, содержащих информацию о НР при применении изучаемых ГИБП. После исключения невалидных и дублирующихся сообщений, а также совмещения данных, содержащихся в первичных и повторных сообщениях, была получена информация о 1 217 НР.

Для каждой группы ГИБП был произведен расчет экспозиции и частоты возникновения НР. Среди групп ГИБП, сформированных на основании структурного строения, наибольшая частота спонтанных сообщений зафиксирована при применении моноклональных антител классической структуры, наименьшая – растворимого рецептора, в то время как пегилированный Fab-фрагмент занимал промежуточное положение (табл. 1). Частота спонтанных сообщений при применении ингибитора ИЛ-6 в 3 раза превосходила таковую при лечении ингибиторами ФНОα. Тем не менее, в обеих группах они относились к одной категории “частые». Среди групп, сформированных по признаку гуманизации, самая высокая частота спонтанных сообщений зафиксирована для гуманизированных моноклональных антител, самая низкая – для химерных, человеческие моноклональные антитела занимали промежуточное положение.

ТАБЛИЦА 1. Количество спонтанных сообщений (СС), экспозиция и частота спонтанных сообщений при применении ГИБП каждой группы

Группы препаратов	Количество СС	Экспозиция, пациенто-лет	Частота СС, 1 : 100 000 (%)	Градация по ВОЗ
Структура
Классические моноклональные антитела	1 152	60 772	1 896 (1,90)	Часто
Растворимый рецептор	36	9 465	380 (0,38)	Менее часто
Пегилированный Fab	29	2 078	1 396 (1,40)	Часто
Фармакодинамические свойства
Ингибиторы ФНОα	1 026	68 268	1 503 (1,50)	Часто
Ингибитор ИЛ-6	191	4 227	4 519 (4,52)	Часто
Степень гуманизации антител
Человеческие	279	14 620	1 908 (1,91)	Часто
Гуманизированные	220	6 305	3 489 (3,49)	Часто
Химерные	682	41 925	1 626 (1,62)	Часто

Для большинства сравниваемых SOC частота нежелательных реакций при применении моноклональных антител классической структуры была выше, чем растворимого рецептора и пегилированного Fab-фрагмента (табл. 2, 3). Исключением были “Нарушения со стороны органа зрения», которые чаще встречались при применении растворимого рецептора, и “Нарушения со стороны крови и лимфатической системы», частота которых была выше в группе пегилированного Fabфрагмента. Частота нежелательных реакций, относящихся к “Нарушениям со стороны сердца», “Общим расстройствам и нарушениям в месте введения» и “Новообразованиям доброкачественным, злокачественным и неопределенным», не различалась при применении моноклональных антител классической структуры и пегилированного Fab-фрагмента.

ТАБЛИЦА 2. Частота НР (1 : 100 000) со стороны лидирующих SOC при применении моноклональных антител классической структуры и растворимого рецептора

Обсуждение

Профиль безопасности ГИБП в зависимости от структуры. Наши результаты, основанные на анализе спонтанных сообщений о НР, содержащихся в национальной базе данных, показали, что применение моноклональных антител классической структуры сопровождается более высокой частотой НР по сравнению с растворимым рецептором. В частности, при лечении этими препаратами была достоверно выше частота НР со стороны крови и лимфатической системы (ОШ 3,65, 95% ДИ 2,59–5,13), желудочно-кишечного тракта (ОШ 7,58, 95% ДИ 5,24–10,96), общих расстройств и нарушений в месте введения (ОШ 4,74, 95% ДИ 3,99–5,63), иммунных нарушений (ОШ 11,65, 95% ДИ 6,29–21,57), инфекций (ОШ 3,42, 95% ДИ 2,86–4,08), отклонений результатов исследований (ОШ 11,65, 95% ДИ 7,76–18,19), нарушений со стороны мышечной и соединительнотканной системы (ОШ 5,10, 95% ДИ 3,19–8,14), новообразований (ОШ 2,53, 95% ДИ 1,52–4,19), нарушений со стороны системы органов дыхания (ОШ 3,49, 95% ДИ 2,74–4,44). Исключение составили НР со стороны органа зрения (ОШ 0,60, 95 ДИ 0,40–0,90).

SOC	Классические моноклональные антитела	Растворимый рецептор	p	ОШ	95% ДИ
Общие расстройства и нарушения в месте введения	745,41	158,48	ТАБЛИЦА 3. Частота НР (1 : 100 000) со стороны лидирующих SOC при применении моноклональных антител классического строения и пегилированного Fab-фрагмента
SOC	Классические моноклональные антитела	Fab фрагмент	p	ОШ	95% ДИ
Общие расстройства и нарушения в месте введения	745,41	770,04	0,519	0,97	0,87–1,07
Инфекции и инвазии	538,08	336,89	ТАБЛИЦА 4. Частота НР (1 :100 000) со стороны лидирующих SOC при применении ингибиторов ФНОαи ингибитора ИЛ-6
SOC	Ингибиторы ФНОα	Ингибиторы ИЛ-6	p	ОШ	95% ДИ
Общие расстройства и нарушения в месте введения	630,07	1301,08	ТАБЛИЦА 5. Частота НР (1 : 100 000) со стороны лидирующих SOC при применении человеческих и гуманизированных моноклональных антител
SOC	Человеческие	Гуманизированные	p	ОШ	95% ДИ
Общие расстройства и нарушения в месте введения	875,51	1126,08

ТАБЛИЦА 6. Частота НР (1 : 100 000) со стороны лидирующих SOC при применении человеческих и химерных моноклональных антител

SOC	Человеческие	Химерные	p	ОШ	95% ДИ
Общие расстройства и нарушения в месте введения	875,51	644,1	Профиль безопасности ГИБП в зависимости от фармакодинамических свойств. Наше исследование продемонстрировало более высокий риск развития НР при применении ингибитора ИЛ-6 по сравнению с таковым при лечении ингибиторами ФНОα. Данные литературы по этому вопросу противоречивые. В проспективном исследовании не выявлено различий общей частоты НР при лечении препаратами двух групп (ОШ 1,45; 95% ДИ 0,94–2,25), однако частота серьезных инфекций была выше при применении ингибитора ИЛ-6 (ОШ 2,88; 95% ДИ 1,13–7,32) [35]. При лечении ингибиторами ФНОα был также ниже риск любых инфекционных осложнений (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,30–0,38). S. Kim и соавт. не выявили увеличения риска развития сердечнососудистых исходов при применении ингибиторов ИЛ6 [36]. В то же время в нашем исследовании риск развития нарушений со стороны сердца при лечении ингибиторами ФНОα был ниже, чем при назначении TOC (ОШ 0,15; 95% ДИ 0,11–0,20). L. Campbell и соавт. при систематическом анализе литературы показали, что лечение TOC ассоциируется с более высоким риском развития НР в целом (ОШ 1,53; 95% ДИ 1,26–1,86), а также инфекций (ОШ 1,30; 95% ДИ 1,07–1,58), что согласуется с нашими данными. Те же авторы не отметили повышения риска развития новообразований, реактивации туберкулеза и гепатита при лечении ТОС [37], что соответствует нашим данным. В исследовании FUNCTION, в котором принимали участие 12 российских центров, лечение ТОС сопровождалось риском развития инфекционных осложнений, повышения уровней холестерина и печеночных ферментов и транзиторного снижения количества нейтрофилов в крови. Тем не менее, в отдаленном периоде (104 недель) профиль безопасности препарата был благоприятным [38].

Наши данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами ФНОα по сравнению с ингибитором ИЛ-6 сопряжено со значимо меньшим риском развития нарушений со стороны крови и лимфатической системы (ОШ 0,04; 95% ДИ 0,03–0,05), сердца (ОШ 0,15; 95% ДИ 0,11–0,20), желудочно-кишечного тракта (ОШ 0,43; 95% ДИ 0,36–0,51), общих расстройств и наруше ний в месте введения (ОШ 0,48; 95% ДИ 0,44–0,53), иммунной системы (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,16–0,25), инфекций (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,30–0,38), повреждений, отравлений и нарушений медицинских процедур (ОШ 0,52; 95% ДИ 0,44–0,62), отклонений в исследованиях (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,17–0,23), нарушений со стороны мышечной и соединительнотканной системы (ОШ 0,47; 95% ДИ 0,36–0,60), нарушений со стороны нервной системы (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,54–0,77), нарушений со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения (ОШ 0,41; 95% ДИ 0,34–0,47), нарушений со стороны кожи и подкожной клетчатки (ОШ 0,21; 95% ДИ 0,19–0,24).

Таким образом, настоящее исследование продемонстрировало более высокий риск развития НР при применении ингибитора ИЛ-6 по сравнению с таковым при лечении ингибиторами ФНОα, что в целом соответствует данным литературы.

Профиль безопасности ГИБП в зависимости от степени гуманизации. В нашем исследовании человеческие моноклональные антитела вызывали иммунные нарушения реже, чем химерные (ОШ 0,33; 95% ДИ 0,23–0,46) и гуманизированные (ОШ 0,14; 95% ДИ 0,10–0,19). Тенденция к снижению риска иммуногенности при увеличении доли человеческого компонента в структуре моноклональных антител отмечена в литературе 40. При длительном применении химерных моноклональных антител (IFX) у части пациентов наблюдается феномен “ускользания эффекта», связанный с появлением антител к препарату, что является показанием для его замены на другие ГИБП [43]. Мы показали, что лечение человеческими моноклональными антителами ассоциируется с более низком риском инфекций по сравнению с гуманизированными моноклональными антителами (ОШ 0,54; 95% ДИ 0,49–0,60) и сопоставимым риском с химерными моноклональными антителами. Риск НР в месте введения при применении человеческих моноклональных антител был ниже, чем при лечении гуманизированными моноклональными антителами (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,71–0,85), но выше, чем при применении химерных моноклональных антител (ОШ 1,36; 95% ДИ 1,23–1,51).

По сравнению с гуманизированными моноклональными антителами человеческие моноклональные антитела реже вызывали НР со стороны большинства системно-органных классов, в том числе крови и лимфатической системы (ОШ 0,08; 95% ДИ 0,07–0,09), сердца (ОШ 0,24; 95% ДИ 0,18–0,31), желудочнокишечного тракта (ОШ 0,54; ОШ 0,45–0,65), повреждений, отравлений и нарушений медицинских процедур (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,53–0,79), отклонений исследований (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,17–0,25), нарушений со стороны органов дыхания (ОШ 0,30; 95% ДИ 0,24–0,36), кожи и подкожных тканей (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,23–0,31).

В отношении химерных моноклональных антител получены неоднозначные результаты. По нашим данным, человеческие моноклональные антитела по безопасности имеют преимущества перед химерными моноклональными антителами. В частности, они реже вызывали нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,57–0,84), повреждения, отравления, нарушений медицинских процедур (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,56–0,83), отклонения исследований (ОШ 0,63; 95% ДИ 0,51–0,78), нарушения со стороны органов дыхания (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,31–0,46), кожи и подкожных тканей (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,60–0,81). Обратная тенденция выявлена при оценке риска развития нарушений со стороны крови и лимфатической системы (ОШ 2,07; 95% ДИ 1,44–2,98). Результаты наших наблюдений показали, что лечение человеческими моноклональными антителами по сравнению с химерными в целом сопряжено с меньшим риском развития НР, за исключением нарушений со стороны крови и лимфатической системы.

Таким образом, в нашем исследовании доля человеческого компонента в составе моноклональных антител была фактором, влиявшим на безопасность препарата, что соответствует заключению ведущих отечественных ученых о прямой зависимости иммуногенности моноклональных антител от процентного содержания в их составе молекулы мышиного белка [44].

Ограничения исследования

Ограничением настоящего исследования является тот факт, что результаты, полученные на основании анализа базы данных спонтанных сообщений, сравниваются с опубликованными данными исследований, проведенных с использованием иных методов.

Заключение

Результаты исследования показали, что применение ГИБП, представляющих собой растворимый рецептор или пегилированный Fab-фрагмент, ассоциируется с более низким риском развития НР по сравнению с моноклональными антителами классической структуры. Ингибиторы ФНОα обладают более благоприятным профилем безопасности по сравнению с ингибиторами ИЛ-6. Риск развития НР уменьшается при увеличении доли человеческого компонента в структуре моноклонального антитела.

Источник

Медицина и генная инженерия: достижения и проблемы (на пересечении биологии, медицины и биоэтики)

Генная инженерия представляет собой новое направление в сфере молекулярной биологии, которое получило широкое распространение во многих сферах медицины и биологии относительно недавно.

Генная инженерия позволяет целенаправленно, по заранее намеченной программе, экспериментально модифицировать геном с использованием генетической информации из разных гетерологических систем: вирусов, бактерий, насекомых, животных и человека. Применяя методы генной инженерии, ученые способны модифицировать структуру генов, а также создавать гибридные гены.

Следует отметить огромный вклад генной инженерии в улучшение сферы медицинского обслуживания. Так, благодаря генной инженерии стало возможным создание новых диагностических препаратов, вакцин и препаратов для заместительной терапии, а также лечение наследственных заболеваний. Применение генной терапии в лечении такой патологии как первичные иммунодефициты является единственным терапевтическим методом, обеспечивающим полное излечение, что значительно улучшает качество жизни пациентов и снижает риск летального исхода. В последнее время рассматриваются новые варианты применения генной инженерии в трансплантологии и редактировании генома эмбрионов. Возможность применения этой инновационной технологии порождает множество биоэтических вопросов. Считаю, что анализ предполагаемых последствий применения генной инженерии для общества должен создавать рамки возможного вмешательства в геном организмов.

Среди многих достижений генной инженерии, получивших применение в медицине, наиболее значимое — получение человеческого инсулина в промышленных масштабах. Генные инженеры в качестве первой практической задачи решили клонировать ген инсулина. Клонированные гены человеческого инсулина были введены с плазмидой в бактериальную клетку, где начался синтез гормона, который природные микробные штаммы никогда не синтезировали.

Использование генно-инженерного инсулина не вызывало каких-либо патологических реакций в организме, в том числе и иммунопатологических, которые часто наблюдались у пациентов, использующих в терапии диабета инсулин животного происхождения. Масштабное использование генно-инженерного инсулина значительно снизило летальность от диабета, в особенности у пациентов детского возраста, так как именно у этой категории населения преимущественно развивается инсулинозависимый диабет 1 типа. Следующими разрабатываемыми генно-инженерными препаратами были интерфероны и интерлейкины, используемые в терапии вирусных и онкологических заболеваний.

Около 200 новых диагностических препаратов уже введены в медицинскую практику, и более 100 генно-инженерных лекарственных веществ находятся на стадии клинических исследований. Среди них лекарства, используемые в терапии артрозов, сердечно-сосудистых заболеваний, онкологических заболеваний.

Сферы использования генной инженерии в медицине значительно расширяются. Так актуальной является возможность применения генной инженерии в диагностике и терапии наследственных заболеваний.

В настоящее время известно более 4000 наследственных заболеваний, для большинства из которых не найдено эффективных способов лечения. Генные инженеры разрабатывают диагностические препараты, позволяющие обнаруживать генетические аномалии в период беременности, что дает возможность предотвратить рождение ребенка с генетической аномалией [4].

Генная терапия наследственных заболеваний заключается в замене мутантных генов на гены «дикого типа», в которых отсутствуют мутации.

Так в 1989 году в Национальных Институтах Здоровья США впервые была предпринята попытка применить в клинической практике генную терапию для лечения пациентов с диагнозом тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН). Наиболее обнадеживающие результаты ожидают в тех случаях, когда заболевание обусловлено дефектом одного гена. В этом случае полагают, что удастся вводить нормальный ген в соматические клетки прицельно в то место на хромосоме, где находится дефектный ген. При гомологичной рекомбинации введенный ген заместит дефектный. Такой однократной процедуры в ряде случаев будет достаточно, чтобы излечить болезнь. Однако на практике очень трудно проконтролировать судьбу введенной в клетки ДНК, и на одно правильное встраивание в геном приходится более 1000 случайных. Разрабатывается и другой подход, когда введенный ген не заменяет дефектный, а компенсирует его функцию, встраиваясь в хромосому в другом месте.

Инновационной технологией в редактировании генома является технология CRISPR. По причине легкости редактирования генома с использованием технологии CRISPR существует значительный интерес к перспективам редактирования генома эмбриона человека.

Основной метод применения технологии CRISPR — доставка редактирующих агентов в клетки эмбриона, созданного путем оплодотворения in vitro. В последствии может оказаться более целесообразным и этически приемлемым редактировать гаметогенные клетки-предшественники у будущих родителей. Преимущество зародышевой коррекции аллелей генов, соответствующих патологическим состояниям, заключается в том, что они навсегда исчезнут из генома.

Еще одной сферой использования генной инженерии в медицине является CAR-T-терапия. На сегодняшний день одним из наиболее перспективных направлений в терапии онкологических заболеваний является адоптивная клеточная иммунотерапия. При проведении такой терапии выделяют, активируют и размножают аутологичные T-лимфоциты, а затем вводят их обратно пациенту, что приводит к частичной регрессии или эрадикации опухоли. Введение Т-клеток, модифицированных химерными антигенными рецепторами (CAR-T-клеток), является одним из наиболее активно развивающихся направлений иммуноонкологии [6]. CAR-T-клетки представляют собой генетически модифицированные собственные Т-клетки пациентов, которые содержат химерный антигенный рецептор. Этот рецептор содержит в себе часть антитела, специфического к антигену опухоли и часть, рецептора Т-клеток. С использованием CAR-T-терапии получены обнадеживающие результаты при гематологических опухолевых заболеваниях. Так, клинические испытания CAR-T-клеток, направленных против В-лимфоцитарного антигена CD19, показали их эффективность при лечении резистентных к химиотерапии опухолей В-клеточного происхождения.

Биоэтические проблемы

С точки зрения биоэтики возникает ряд вопросов о допустимости применения генной инженерии по отношению к человеку. Помимо биоэтических проблем существует ряд дополнительных вопросов как в непосредственно самой процедуре генетической модификации клеток организма человека, так и в отдаленных последствиях этой процедуры для отдельного человека и для человеческой популяции в целом.

Примером проблемы при использовании генной инженерии в редактировании генома эмбриона является риск того, что попытка исправить генетический код не родившегося ребенка может принести больше вреда, чем пользы. Современная технология редактирования генома не обладает достаточной эффективностью и специфичностью, чтобы полностью гарантировать безопасность. Мутации, возникающие в нецелевых локусах хромосом вследствие введения редактирующих конструкций, могут влиять на организм ребенка и передаваться из поколения в поколение, а их эффекты не всегда могут быть доброкачественными, предсказуемыми или обратимыми.

Использование генной терапии в лечении наследственных заболеваний также сопровождается рядом проблем, так при лечении некоторых заболеваний отдаленным последствием такой терапии является развитие онкологических заболеваний.

Обратной стороной CAR-T-терапии является высокий риск возникновения системных и опасных для жизни побочных эффектов, в первую очередь, гиперцитокинемии (цитокиновый шторм, цитокиновый каскад, синдром выброса цитокинов и синдром лизиса опухоли). Эти осложнения могут спровоцировать развитие синдрома полиорганной недостаточности и, как следствие, привести к летальному исходу. Еще одна существенная проблема применения CAR-T-терапии – неспецифическая цитотоксичность, особенно актуальная в случае терапии солидных опухолей, к которым крайне сложно подобрать специфичные антигены. Неспецифическая цитотоксичность обусловлена развитием интенсивной и быстрой кросс-реакции введенных Т-клеток на здоровые клетки, что часто приводит к летальному исходу.

Ценностные суждения из области биоэтики можно подразделить на два типа, как это делает М. Хяурю в своей работе «Категорические возражения генной инженерии − критика». Суждения первого типа касаются вероятных последствий тех или иных биотехнологических процедур, их можно назвать прагматическими (или консеквенционалистскими). Суждения второго типа высказываются вне зависимости от возможных последствий предмета суждений, их называют деонтологическими (или категорическими).

Примером этических суждений о конкретных последствиях может служить то, что граница между лечением и улучшением в области медицинской генетики не является очевидной, и улучшающая генная инженерия сама по себе может быть благом, но угрозу представляет социальное неравенство относительно распределения выгод генной инженерии так как это может привести к созданию серьезной и необратимой несправедливости. Любые генно-инженерные процедуры будут доступны в первую очередь для развитых стран, в то время как страны третьего мира будут лишены возможности использования генно-инженерных технологий.

Отдельные генетические последовательности, пригодные для улучшающей генной инженерии людей, в будущем могут быть запатентованы. Рынок улучшающей генной инженерии представляется перспективным: все люди будут заинтересованы в улучшении параметров своего потомства, но, иметь доступ к таким процедурам в первую очередь будут жители развитых стран.

Использование генной инженерии приведет не только к усугублению неравенства между жителями отдельных стран, но и к расслоению общества внутри этих стран. Генетически привилегированные люди могут стать не стареющими, здоровыми супер гениями безупречной физической красоты, отличающимися блестящим остроумием и обезоруживающим, умаляющим чувство собственного достоинства юмором, излучающими тепло, эмпатический шарм и ослабленную непоколебимость. Непривилегированные останутся сегодняшними людьми, возможно, не имеющими чувства самоуважения и страдающими от случайных приступов зависти. Мобильность между низшими и высшими классами может исчезнуть, и ребенок, рожденный в бедной семье, не имеющий генетического усовершенствования, не сможет успешно соперничать с супер детьми богатых родителей. Даже если не случится дискриминация или эксплуатация низшего класса, все еще будет что-то разрушительное в перспективе общества с такими крайними формами неравенства.

Примерами категорических суждений являются изменение уникальности и ценности личности человека, подвергшегося воздействию генной инженерии, а также дискриминация по отношению к еще не родившемуся ребенку, в случае проведения генно-инженерных процедур на зародышевой линии.

В случае участия в создании «дизайнерских детей», ученый принимает (в соответствии с собственными предпочтениями и/или общественными стереотипами) необратимые решения, задающие основания и границы органических черт будущего индивида, а вместе с тем и черт будущей личности. Из этого следует, что генетически запрограммированные личности уже более не смогут рассматривать себя как безусловных творцов своей собственной истории жизни. Это может повлечь за собой множество самых неожиданных последствий, включая расщепление идентичности, изменение механизмов, формирующих самосознание, самопонимание, самооценку, а значит и существенный сдвиг морально-нравственных норм, ценностей и идеалов. Необходимо отдавать себе отчет в том, что реализация возможностей генетической инженерии приводит к угрозе трансформации не только человеческой телесности (которая является результатом биологической эволюции, насчитывающей миллионы лет), но и собственно человеческой культуры, ее эмоционального строя, черт личности, особенности индивидуального сознания, духовного мира, способов переживания бытия, а также характера самоидентификации личности..

Присвоив себе роль творцов, человечество начинает переделывать природу, исходя исключительно из своей выгоды и не считаясь с балансом, тем самым нарушая всю структуру природных механизмов. Новаторские методы породили дилеммы, несущие в себе вызов моральным ценностям. Здесь важно обратить внимание на то чрезвычайно негативное обстоятельство, что достижения генетики и биомедицины, делая геном человека объектом постороннего вмешательства, катализируют не только возрастание значимости человеческой жизни, но и её падение. Как это ни парадоксально, но девальвация ценности жизни проявляет себя особенно ярко в технологиях, обеспечивающих воспроизводство человеческой жизни. Создание «запасных» зигот и их последующее уничтожение — условие процедуры искусственного оплодотворения. Негативные результаты пренатальной диагностики — повод для искусственного прерывания жизни. Существует реальный риск овеществления эмбриона, а значит, и выросшего из него человека. Человек здесь выступает как творец, проявляя тем самым свою универсальность. Впервые в истории живое становится объектом проектирования и конструирования; тем самым нивелируется различие между живым и неживым как объектами познания и преобразования. Безусловно, такого рода практическая деятельность должна быть ограничена определенными рамками и запретами. Однако до какой степени подобные исследования совместимы с природой и свободой человека? До какого предела следует разрешать экспериментальную интервенцию в человеческий организм, чтобы не нанести непоправимый ущерб человеческому достоинству, уникальности и неповторимости каждого индивида? [19].

В воспроизводстве наиболее важными вопросами являются интересы ребенка, который не может дать свое предварительное согласие или свободно вступать в любую форму договора. Ведь эмбрион является будущей личностью, которая не давала разрешения на проведение опытов.

Также следует отметить, что способность отбирать гены детей и создавать так называемых «дизайнерских детей» будет изменять родителей, которые будут рассматривать своих детей как обычный продукт. Тогда люди начнут оценивать потомство в соответствии со стандартами контроля качества, и это отрицательно повлияет на этический идеал безоговорочного принятия детей, не важно, каковы их способности и индивидуальные черты.

Еще одним вопросом является то, что сегодня никто не может даже приблизительно оценить те последствия, которые повлечет за собой размножение живой материи, созданной искусственно.

Также хочется осветить биоэтические вопросы генетического тестирования. Наиболее глубокие проблемы, относящиеся к прогнозированию, лежат в сфере здравоохранения, где проводится генетическое тестирование. Генные технологии имеют отношение к правам человека и в судебных случаях — например, при установлении отцовства или материнства и при идентификации подозреваемых преступников. Права человека нарушаются и тогда, когда насильственное или даже добровольное тестирование методами генной технологии может представлять угрозу частной жизни индивида, если информация помещается в общедоступную базу данных. Нарушение прав человека в данном случае состоит в том, что подозреваемым становится любой, кто отказывается подвергнуться ДНК-тестированию.

Двигаться вперед или остановиться? Предлагаем поразмышлять….

Автор — Валерия Пугачева

Лещинская, И. Б. Генетическая инженерия / И. Б. Лещинская // Соросовский образовательный журнал. – 1996. – № 1. – С. 32-394.

Мохов, А. А. Использование технологии геномного редактирования: достижения и перспективы / А. А. Мохов, А. А. Чапленко, А. Н. Яворский // Биомедицина. – 2019. – Т. 15, № 2. – С. 34-42.

Молекулярные подходы к безопасной и контролируемой Т-клеточной терапии / Р. С. Калинин [и др.] // Acta Naturae. – 2018. – Т. 10, № 2. – С. 17-25.

Буйнякова, И. С. «Дизайнерские младенцы» социально-этические проблемы биотехнологического проектирования будущих детей / И. С. Буйнякова // Научные ведомости. – 2017. – Т. 40, № 9. – С. 130-139.

Воронцова, З. И. Философские и социокультурные проблемы биогенных технологий / З. И. Воронцова // Новые технологии. – 2009. – № 4. – С. 13-19.

Найдыш, В. М. Философские проблемы антропогенетики генной инженерии (статья вторая) / В. М. Найдыш, Е. Н. Гнатик // Вестник РУДН. – 2009. – № 3. – С. 31-38.

Воронцов, С. А. Морально-этические проблемы развития биотехнологии / С. А. Воронцов // Вестник молодежной науки. – 2017. – Т. 5, № 12. – С. 22-27.

International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity / C. Picard [et al.] // J. Clin. Immunol. – 2018. – Vol. 38, N 1. – P. 96-128.

Первичные иммунодефициты: принципы терапии и организации медицинской помощи / Н. Chapel [et al] // Frontiers in Immunology. – 2014. – Т. 5, № 12. – С. 1-15.

Источник