чем обезболить при аспириновой астме

Нестероидные противовоспалительные препараты как причина обострения астмы и других респираторных заболеваний: диагностика и лечение

Рост распространенности астмы, особенно ее тяжелых форм, во всех регионах мира вызывает серьезную озабоченность. К числу тяжелых форм бронхиальной астмы относится астма у пациентов, чувствительных к нестероидным противовоспалительным препаратам. Необходим

The increase of asthma prevalence, especially its severe forms, in all regions of the world is a serious concern. Among severe forms of asthma, there is asthma in patients sensitive to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Proper management of patients is necessary, which means a comprehensive integrated approach to treatment and rehabilitation based on understanding of the mechanisms and the natural course of the disease.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота — АСК) более 100 лет присутствует на фармацевтическом рынке и успешно применяется в таких разнообразных областях, как устранение боли, в том числе при мигрени; лечение ревматизма, симптомов простуды, например лихорадки и боли в конечностях, а также в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда, инсульт и тромбоз. Препарат рассматривается в качестве средства для профилактики рака, лечения преэклампсии, применяется при сахарном диабете 2-го типа, болезни Альцгеймера, герпесе и др. Научный интерес к препарату неиссякаем не только в силу широты его использования (ежегодно потребляется более 80 млрд таблеток Аспирина) [1, 2], но и из-за возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР), особенно часто развивающихся при самолечении. Именно в ситуации самолечения риск возникновения НЛР наиболее высок, поскольку человеку без медицинского образования в силу недостаточной его компетентности в сложных вопросах фармакокинетики и фармакодинамики трудно оценить пользу/риск при применении препарата.

Аспирин, первое синтетическое соединение с жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным действием, был синтезирован в 1893 г., в последующем были разработаны и появились на рынке десятки соединений с аналогичной активностью — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, NSAID — nonsteroidal anti-inflammatory drugs), которые индуцируют целый ряд НЛР, связанных с их фармакологическими свойствами. У восприимчивых лиц НПВП могут вызывать реакции гиперчувствительности немедленного и отсроченного во времени типа, с поражением различных органов (кожа, дыхательные пути или др.), различной степени тяжести (от легкой одышки, насморка, экзантемы или крапивницы до тяжелой астмы, анафилаксии, в том числе с фатальным исходом). Реакции гиперчувствительности аллергической и неаллергической природы на АСК и НПВП составляют лишь часть НЛР этой группы препаратов, но из-за большого разнообразия реакций, широкого спектра клинических симптомов, различных механизмов развития создают диагностические и терапевтические проблемы при ведении таких пациентов. Таким образом, существует необходимость в унифицированном подходе к терминологии и определениям реакций гиперчувствительности, их классификации, а также алгоритмам диагностики и лечения, основанным на современных принципах доказательной медицины.

Основные определения

В соответствии с предложениями Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии и Всемирной аллергологической организации (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI/World Allergy Organization, WAO) по номенклатуре реакций гиперчувствительности все они подразделяются на две основные группы — аллергические (иммунологически опосредованные) и неаллергические, в развитии которых иммунологические механизмы не участвуют [3]. В целях формирования единого языка профессионального общения рекомендуется отказ от терминов, ранее использовавшихся для обозначения неаллергических, неиммунологических реакций, таких как непереносимость (intolerance), псевдоаллергия (pseudoallergy), идиосинкразия (idiosyncrasy). Вносятся уточнения в определения гиперчувствительности к Аспирину и НПВП. Ранее широко использовался термин «Аспирин-индуцированные реакции», поскольку Аспирин в течение многих десятилетий был сначала единственным, а впоследствии наиболее часто используемым лекарственным средством. Однако в последующем было показано, что сходные с АСК по противовоспалительным механизмам другие НПВП ингибируют циклооксигеназы — ферменты, которые ответственны за генерацию простагландинов и тромбоксанов, и приводят к аналогичным клиническим проявлениям. Широкая распространенность реакций не только на Аспирин, но и другие НПВП обусловила потерю актуальности тех определений, в которых Аспирин фигурирует как монокомпонентный фактор: Аспирин-индуцированная астма, Аспирин-индуцированная крапивница, Аспирин-провоцируемое респираторное заболевание, и было предложено заменить «Аспирин» в перечисленных определениях на «НПВП» [4].

Неиммунологически опосредованная гиперчувствительность к АСК и НПВП, обусловленная нарушениями метаболизма арахидоновой кислоты, часто проявляется такими симптомами, как бронхиальная обструкция, одышка, заложенность носа, ринорея. Указанная клиническая картина соответствует так называемой Аспириновой астме. Характерная триада симптомов (астма/риносинусит/носовые полипы) ранее обозначалась как синдром Видаля, синдром Сэмтера. Фанцузский терапевт F. Widal с соавт. [5], а позднее американский врач немецкого происхождения M. Samter [6] подробно описали симптомокомплекс, сформулировали концепцию Аспириновой гиперчувствительности и назвали его «Аспириновая триада». Другими синонимами стали «астматическая триада»; Аспирин-индуцированная астма; синдром чувствительных к Аспирину риносинусита/астмы; астма с непереносимостью Аспирина; Аспирин-индуцированная астма и ринит (Aspirin-induced asthma and rhinitis, AIAR) [7, 8]. Поскольку перечисленные выше термины включают преимущественно только один компонент расстройства — астму, что не отражает сути процесса, то в последние годы широко используется термин aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD), который акцентирует внимание на хронических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей как основных расстройствах и реакции на АСК и НПВП в качестве фактора, обостряющего их течение [9, 10]. AERD в дословном переводе означает «обостряемое Аспирином респираторное заболевание» (как вариант — «усугубляющееся Аспирином респираторное заболевание»). Однако в русскоязычных публикациях этот термин переводится по-разному, например, Аспирин-индуцированное респираторное заболевание» (с примечанием переводчика «AERD — обострение респираторного заболевания, вызванное приемом Аспирина») [11]; Аспирин-зависимые заболевания [12]; используется смешанный англо-русский термин — «AERD-синдром» [13].

Целевая группа EAACI/WAO рекомендует в настоящее время использовать термин NERD (Non-steroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease), что в дословном переводе звучит как «НПВП-обостряемое респираторное заболевание», или более соответствующий русский эквивалент «усугубляющееся нестероидными противовоспалительными препаратами респираторное заболевание» [14].

В контексте данной статьи для обозначения обостряющихся от приема Аспирина и НПВП респираторных болезней мы будем использовать русскоязычную аббревиатуру Н/АОРБ (НПВП и Аспирином обостряемая респираторная болезнь) как наиболее близкую к оригинальным англоязычным вариантам AERD и NERD.

Среди других клинических синдромов, обусловленных повышенной чувствительностью к НПВП, кроме астмы и сопутствующих респираторных проявлений, наблюдается НПВП-индуцированные кожные синдромы (NSAIDs-exacerbated cutaneous disease — NECD): крапивница/ангиоотеки, связанные с имеющейся хронической крапивницей; НПВП-индуцированные крапивница/ангиоотеки, не связанные с имеющейся хронической крапивницей, а также различные другие замедленные (т. е. появляющиеся более чем через день после приема НПВП) проявления реакций на НПВП, такие как буллезные или макулопапулезные высыпания, контактный дерматит, фотоконтактный дерматит, пневмонит и асептический менингит [15].

В настоящей публикации кожные реакции гиперчувствительности к НПВП рассматриваться не будут, хотя следует отметить, что примерно у 10% пациентов с AERD как реакция на НПВП может развиваться крапивница и/или ангиоотек.

Чтобы более корректно ориентироваться в терминологическом многообразии реакций гиперчувствительности к Аспирину и НПВП, важно четко представлять, что Аспирин/НПВП лишь усугубляют, ухудшают, обостряют астму, но не являются ее первопричиной. В соответствии с этим, исключение контакта с НПВП не приводит к разрешению астмы или хронического риносинусита. Астма в группе пациентов с AERD — более тяжелая, персистирующая, плохо обратимая. Еще один терминологический нюанс касается количественной оценки главных симптомов при Н/АОРБ (N/AERD) — некоторые авторы предпочитают расценивать синдром не как триаду, а как тетраду взаимосвязанных процессов: астма, хронический риносинусит, полипы носа и гиперчувствительность к Аспирину/НПВП [16]. При этом синдроме каждый компонент болезни оказывает разрушительное воздействие на здоровье и качество жизни пациента.

Эпидемиологические данные

Данные из Центров по контролю и профилактике заболеваний показывают, что 8,2% населения США страдает астмой и у взрослых пациентов с бронхиальной астмой до 9% имеют AERD. Около 13% населения страдает от хронических риносинуситов, из них 15% пациентов с хроническими риносинуситами и полипозом носа имеют AERD [17].

По данным метаанализа 2014 г. распространенность AERD среди астматических пациентов достигает 7%. Экстраполируя эти данные на общее число больных с астмой — 300 млн человек, можно говорить о том, что от Н/АОРБ страдают около миллиона человек. Среди пациентов с фенотипом тяжелой астмы таких больных еще больше — 14%. Среди пациентов с полипозом носа или хроническим риносинуситом AERD регистрируется у 10% и 9% соответственно [18]. В проспективном исследовании 80 взрослых пациентов, направленных в клиники аллергии и иммунологии с хроническими риносинуситами или назальными полипами, 36% сообщили о непереносимости НПВП, а у 49% были получены положительные провокационные тесты [19].

Ранние работы по изучению распространенности усугубляющейся Аспирином астмы показали, что среди стероид-зависимых больных бронхиальной астмой частота встречаемости Аспирин-чувствительной астмы составляет 19% и выше [20]. В специально отобранных группах больных бронхиальной астмой с назальными полипами и синуситами распространенность Аспирин-чувствительного патогенетического варианта достигала 20–30%. Среди других групп астматических пациентов (со среднетяжелой и тяжелой астмой) распространенность обостряющейся от Аспирина астмы достигает 5–10% [21].

Н/АОРБ, как правило, встречаются у взрослых не ранее чем в третьей декаде жизни, однако дети не являются исключением и есть описания развития синдрома у подростков [22].

Механизмы развития

Механизмы развития Н/АОРБ продолжают активно изучаться. Первоначально Аспирин-индуцированная астма рассматривалась как «аллергия к Аспирину», и в первых публикациях отмечалось развитие феномена толерантности к повторным приемам Аспирина, позже получившего название Аспириновой десенситизации. В последующем было установлено, что в основе развития этого симптомокомплекса лежат неиммунологические неаллергические механизмы, а ключевым звеном в развитии Аспириновой астмы является образование цистеиновых лейкотриенов и процесс ремоделирования в дыхательных путях [23, 24].

Известно, что пациенты с Н/АОРБ могут реагировать на структурно различные соединения, которые способны ингибировать циклооксигеназу. Циклооксигеназа (ЦОГ) является ферментом, расщепляющим арахидоновую кислоту клеточной мембраны до простагландинов (ПГ) и тромбоксанов. Для расщепления арахидоновой кислоты существует альтернативный путь метаболизма с участием фермента 5-липооксигеназы. Продуктами 5-липооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты являются цистениловые лейкотриены, такие как LTC₄, LTD₄, LTE₄. Они являются мощными провоспалительными медиаторами и могут вызывать бронхоконстрикцию, усиливать секрецию слизи, способствовать отеку слизистой в дыхательных путях, вызывать миграцию эозинофилов в воздушные пути. Другие продукты липооксигеназного превращения арахидоновой кислоты известны как потенциальные хемотаксические агенты и секретолитики (рис. 1).

Развитие «циклооксигеназной гипотезы» связано с уточнением функции циклооксигеназ и их гетерогенности. Синтез циклооксигеназных изоферментов кодируется различными генами, они отличаются между собой по молекулярной структуре и обладают различной, хотя и частично перекрещивающейся биологической активностью. ЦОГ-1 это конституциональная, или физиологическая, форма, контролирующая образование гомеостатических ПГ, обладающих цитопротекторным эффектом в отношении слизистой оболочки желудка и регулирующих почечный кровоток, а также тромбоксана А2, влияющего на агрегацию тромбоцитов. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВП. ЦОГ-2 — патологическая, или индуцированная, образующаяся только в очагах воспаления, ответственная за синтез провоспалительных ПГ, ингибируется селективными НПВП. ЦОГ-3 локализуется преимущественно в клетках коры головного мозга, в отличие от первых двух изотипов не принимает участие в воспалении, блокируется парацетамолом, метамизолом и фенацетином.

Нарушение активности ЦОГ при ингибировании сопровождается дисбалансом в продукции ПГ разными типами клеток. Для развития бронхоспазма важную роль может играть гиперпродукция бронхоконстрикторного ПГД2 тучными клетками. У пациентов с Н/АОРБ исходный его уровень повышен, однако ингибирование ЦОГ не сопровождается уменьшением его продукции, более того, после Аспириновой провокации его уровень возрастает [25]. При этом, в отличие от тучных клеток, продолжающих продуцировать ПГД2 из-за низкой чувствительности к ингибированию ЦОГ, у больных Н/АОРБ резко снижается образование бронхорасширяющего ПГЕ. Его отсутствие или низкое содержание могут сопровождаться не только бронхоконстрикцией, но и активировать воспаление, усиливая локальную и системную продукцию лейкотриенов [15].

Накапливаются данные о том, что определенную роль в этом процессе могут играть тромбоциты, генерируя ферменты, необходимые для производства лейкотриенов лейкоцитами [26–29].

Важными индукторами воспалительной и бронхоконстрикторной реакции у пациентов с Н/АОРБ могут быть такие метаболиты арахидоновой кислоты, как липоксины, которые оказывают противовоспалительный эффект, антагонистичны по отношению к лейкотриенам. При Н/АОРБ отмечается сниженное их образование, что тоже вносит определенный вклад в формирование синдрома.

В дополнение к циклооксигеназному механизму продолжают изучаться вирусная, бактериальная, клеточная, тромбоцитарная теории патогенеза, нарушение обмена мелатонина [30].

Продемонстрирована роль стафилококковых суперантигенов в активации эозинофилов, поликлональной Т- и В-клеточной активации, индукции Th2-цитокинов и гиперпродукции поликлонального IgE [31].

С Н/АОРБ связывают изменение как в крови, так и в слизистых дыхательных путей активности эозинофилов, целого ряда других биологических маркеров, например, Th2-цитокина — периостина периферической крови. При Н/АОРБ уровни сывороточного периостина (periostin, POSTN, PN, или остеобласт-специфический фактор OSF-2, — особый белок, который участвует во многих аспектах воспаления, в том числе рекрутировании эозинофилов, ремоделировании дыхательных путей, развитии Th2-ответа, повышенной экспрессии медиаторов воспаления) были значительно выше у пациентов с AERD по сравнению с астматическими пациентами с нормальной переносимостью Аспирина; у больных с тяжелой астмой по сравнению с нетяжелой, а также у пациентов с эозинофильной астмой по сравнению с неозинофильной (p = 0,005, р = 0,02 и р = 0,001 соответственно) [32].

Обсуждается роль ИЛ-25, цитокина из семейства ИЛ-17, в патогенезе хронического риносинусита и назальных полипов, обнаружена его повышенная секреция из синоназального эпителия и тучных клеток у азиатских пациентов. На мышиных моделях продемонстрирована возможность лечебного эффекта терапии анти-ИЛ-25 [33].

В небольшом исследовании случай-контроль (6 пациентов с Аспирин-чувствительной астмой, 6 пациентов с астмой и нормальной переносимостью Аспирина и контрольные пациенты без астмы) после провокации Аспирином с помощью методов протеомики были выявлены различия в белках комплемента, аполипопротеинах и др. В частности, у больных с AERD по сравнению с пациентами с нормальной переносимостью Аспирина отмечено более значимое повышение от базального уровня С3 a и C4 a при провокации. Степень повышения белков комплемента коррелировала с изменением объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ₁) во время провокации [34].

Обобщенная схема патогенетических механизмов представлена на рис. 2 [адаптировано 35].

Фенотипы и субфенотипы Н/АОРБ. Клинические характеристики

Астма как основной компонент респираторного заболевания, обостряющегося после приема Аспирина и других НПВП (AERD, NERD), признается в качестве отдельного фенотипа астмы. Она, как правило, имеет тяжелое течение, сопровождается вовлечением в процесс верхних дыхательных путей в виде хронического гиперпластического эозинофильного синусита с полипами носа, эозинофилией крови и повышенной концентрацией в моче лейкотриена E4 (ЛТЕ₄) [36, 37]. Клинически симптомы, как правило, не связаны с воздействием аллергена, хотя примерно у одной трети пациентов могут обнаруживаться специфические IgE к неинфекционным аллергенам [38].

Более глубокий анализ течения заболевания у отдельных пациентов демонстрирует гетерогенность пула пациентов с Н/АОРБ. Используя анализ латентных классов (факторный анализ для категорийных переменных для нахождения скрытых конструкций внутри множества переменных) у 201 пациента с AERD (из них 134 женщины) были выделены отличающиеся субфенотипы среди лиц с Аспирин-обостряемым респираторным заболеванием. Анализу были подвергнуты клинические переменные, собранные из вопросников, оценка стандартной спирометрии, признаки атопии, эозинофилия крови и концентрация в моче ЛТЕ₄. Авторами выделено четыре класса (субфенотипа) в пределах фенотипа AERD:

Роль атопии не была значимой для отнесения к данным субфенотипам. Больные с особенно интенсивным симптомами со стороны верхних дыхательных путей имели самые высокие уровни эозинофилии крови и самые высокие концентрации ЛTE4 в моче [39]. Дополнительная стратификация пациентов может быть важной для подбора индивидуальной терапии и персонализированного лечения [40].

Результаты крупного европейского опроса, проведенного у пациентов с подтвержденным диагнозом Аспирин-индуцированной астмы (включая провокационные пробы), показали, что заболевание начинается с ринита, нередко связанного с респираторной инфекцией, появляется ринорея, назальная обструкция, чихание, редко — боль в околоносовых пазухах, средний возраст начала заболевания — 30 лет. Многолетний, резистентный к терапии ринит приводит к потере обоняния у 55%. В среднем через 2 года после появления ринита появляются симптомы астмы, а затем примерно через 4 года — непереносимости НПВП. В целом наблюдается примерно следующая возрастная последовательность развития симптомов: ринит — 30 лет, астма — 32 года, назальные полипы — 35 лет, реакции непереносимости АСК/НПВП — 35 лет [41].

Симптомы вовлечения в процесс верхних дыхательных путей: ринит — отмечен у 82%, полипы — у 60%, частота полипэктомии 2,6 на 1 пациента. При компьютерной томографии верифицируется утолщение слизистой, как правило, во всех околоносовых пазухах, а также полипы, которые выглядят как закругленные выступы слизистой оболочки в носу или пазухах.

Астма развивается с большей частотой у лиц женского пола (соотношение 2:1). По своему течению относится к фенотипу тяжелой астмы, характеризуется высокой частотой инвалидизации и возможностью развития внезапной смерти, отличается более частой госпитализацией больных в реанимационные отделения. У больных с Н/АОРБ частота тяжелых форм астмы (4-я ступень по классификации GINA) выше (33,3%) по сравнению с больными астмой и полипами без симптомов непереносимости НПВП (15,8%) и больными только с астмой без полипов (1,9%). Получают системные глюкокортикостероиды per os 50%.

Симптомы непереносимости АСК/НПВП имеют следующие особенности: появляются спустя 30 мин — 2 часа после приема препарата (дозы могут варьировать от 10 мг и более, типичен эффект кумулятивной дозы). Интенсивность реакции на АСК/НПВП коррелирует с антициклооксигеназной активностью препаратов, их дозой, способом применения. Непереносимость более выражена при ингаляционном, внутримышечном или внутривенном введении лекарства. Первые симптомы после приема — заложенность носа и водянистая ринорея с последующим укорочением дыхания и быстро прогрессирующей бронхиальной обструкцией. Респираторные симптомы, как правило, сопровождаются другими проявлениями, в том числе конъюнктивитом, крапивницей, ангиоотеком или гастроинтестинальными симптомами [42–45].

Следует отметить, что жалобы, связанные с назальными полипами и хроническим течением риносинусита, для пациента могут быть более значимы, поскольку они повседневно беспокоят больного, в то время как на быстро развивающемся и проходящем бронхоспазме внимание фиксируется меньше [46].

Таким образом, пациенты с Н/АОРБ представляют гетерогенную группу, отличаются по тяжести течения астмы и полипозного риносинусита, разным ответом на провокацию НПВП и базисное лечение. На рис. 3 схематично отражены основные клинические проявления Н/АОРБ [адаптировано 47].

Диагностика

Диагноз Н/АОРБ обычно устанавливается с учетом распространенности непереносимости ингибиторов циклооксигеназы в различных группах на основании анализа клинических проявлений болезни и анамнестических данных о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов.

Клинический диагноз астмы и хронического риносинусита при Н/АОРБ включает в себя стандартный алгоритм диагностики, изложенный в современных клинических руководствах [48–52].

Несмотря на то, что у значительной части пациентов с Н/АОРБ может выявляться атопическая сенсибилизация с высоким уровнем специфического IgE к ингаляционным аллергенам [53], особенно круглогодично действующим (клещи домашней пыли) [38], для подтверждения диагноза Н/АОРБ кожный тест не используется, поскольку уровни IgE в сыворотке крови вариабельны и не коррелирует с тяжестью симптомов Н/АОРБ [54].

Периферическая эозинофилия крови выявляется примерно у 50 процентов пациентов с AERD и коррелирует с тяжестью полипозного риносинусита, однако имеет вспомогательное значение для диагностики Н/АОРБ [55].

Золотым стандартом диагностики непереносимости Аспирина при AERD является провокационный дозируемый тест с Аспирином. Данное исследование является сложной диагностической процедурой, и его проводят только специально подготовленные врачи в стационарах аллергологических или пульмонологических центров. Помимо обученного персонала, готового оказать экстренную помощь при развивающейся бронхиальной обструкции, необходимо соответствующее оснащение [4].

Окончание статьи читайте в следующем номере.

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

Источник

Ацетилсалициловая кислота и астма: педиатрические аспекты

Ацетилсалициловая кислота была синтезирована F. Hoffmann в 1897 г. Вскоре после этого были описаны связанные с ее приемом случаи развития отека Квинке (Hirschberg, 1902), бронхоспазма (Barnett, 1905). Позже Widal

Ацетилсалициловая кислота была синтезирована F. Hoffmann в 1897 г. Вскоре после этого были описаны связанные с ее приемом случаи развития отека Квинке (Hirschberg, 1902), бронхоспазма (Barnett, 1905). Позже Widal и Lermayez (1922) ввели термин «аспириновая триада», подразумевающий сочетание бронхиальной астмы (БА), назальных полипов и непереносимости ацетилсалициловой кислоты. Сегодня в литературе этот феномен встречается под различными названиями: анальгетика-астма-синдром, аспириновая идиосинкразия, синдром Samter, аспирин-индуцированная астма, аспириновая астма и т. п.

Непереносимость НПВП — одна из наиболее распространенных причин лекарственной аллергии: у взрослых она составляет

36% и занимает второе место по частоте развития после антибиотиков [1]. Для некоторых больных БА непереносимость НПВП является фактором, провоцирующим тяжелое течение заболевания, развитие кортикозависимости и повышенную смертность. В последние годы в западной литературе широко обсуждается также вопрос о взаимосвязи между развитием БА и частотой приема парацетамола (ежедневно/еженедельно) взрослыми [2], беременными женщинами [3]. Так, наиболее высокий показатель продажи парацетамола в англоязычных странах за последнюю декаду положительно коррелировал с симптомами БА, экземы и аллергического ринита у подростков и взрослых [4].

Принято считать, что ацетилсалициловая кислота в редких случаях вызывает обострение БА у детей (GINA, 2002) [5]. В Национальной программе России по БА (1997) говорится о том, что у 12—28% детей с БА отмечается непереносимость НПВП [6]. Эти данные приводятся со ссылкой на работу G. Rachelefsky и соавт. и получены после проведения детям с БА провокационного теста ацетилсалициловой кислотой per os [7]. В отечественной литературе аспириновая астма у детей впервые описана проф. С. Ю. Кагановым и соавт. в 1988 г. [8].

Известно, что в диагностике непереносимости ацетилсалициловой кислоты и аспириновой астмы большую роль играет «проблемно-ориентированный анамнез» (фармакологический + аллергологический). Выводы относительно распространенности непереносимости НПВП среди детей с БА мы делали на основе собственного наблюдения: результатов ретроспективного анализа историй болезни 610 пациентов в возрасте 6—13 лет, наблюдавшихся амбулаторно в Респираторном центре г. Москвы [9]. Было установлено, что 3% детей с БА имели в анамнезе различные клинические проявления непереносимости анальгетиков (кожные, респираторные, гастроинтестинальные или смешанные). Классический симптомокомплекс аспириновой триады был выявлен у 0,3% обследованных детей. Почти во всех случаях имели место гиподиагностика непереносимости НПВП при отсутствии у врачей сведений относительно ее клинических проявлений, а также особенностей терапии больных аспириновой астмой [9]. Между тем аспириновая астма представляет собой очень важную проблему для клинической медицины: у большинства таких пациентов велик риск развития тяжелых, угрожающих жизни обострений; они чаще других нуждаются в длительной глюкокортикоидной терапии [5, 10, 11].

Учитывая выше сказанное, в настоящем обзоре мы суммируем сведения, касающиеся современных представлений о патогенезе, диагностике, лечении и профилактике аспириновой астмы у детей.

Эпидемиология

Точные эпидемиологические исследования, посвященные непереносимости анальгетиков у детей и взрослых, не проводились. Непереносимость НПВП рассматривается как причина обострений хронической крапивницы и отека Квинке у 21—30% детей и 8—89% взрослых [1, 11—13]. Считается, что чувствительность к ацетилсалициловой кислоте (другим НПВП) может не только стать причиной развития хронической крапивницы или ангиоотека, но и приводить к усилению уже существующей уртикарии у больного или действовать как кофактор реакции на пищу или физическую нагрузку, которые могут спровоцировать возникновение крапивницы [11]. Непереносимость НПВП отмечается примерно у 14—23% больных с назальным полипозом, но без БА [1]. Среди больных, страдающих БА в сочетании с полипозным риносинуситом, ацетилсалициловая кислота вызывала приступ удушья в 78% случаев [10, 15].

Показатели распространенности аспирин-индуцированного бронхоспазма у детей с БА могут широко варьировать. Так, R. Pearson [16] и J. Schull [17], исследовавшие влияние ацетилсалициловой кислоты, проводя провокационный тест у 32 и 90 больных БА детей в возрасте 1—9 лет, ни в одном случае не выявили бронхоспазма, вызванного ее приемом. Лишь у 1,9% из 1300 детей с БА в ходе другого исследования был выявлен положительный аспириновый тест [18]. Напротив, в ходе двойного, слепого исследования, в котором принимало участие 54 ребенка с БА, у 13% отмечалось аспирин-индуцированное снижение объема форсированного выдоха в 1 с (ОФВ1) [19]. По данным Т. Fischer, из 25 больных только у 6 (24%) был получен положительный провокационный тест с ацетилсалициловой кислотой и ацетаминофеном [20].

Следует выделить три наиболее важных момента, которые не были учтены в приведенных выше исследованиях:

Имеет значение также доза принимаемого препарата, в том числе и ацетаминофена. Показано, например, что у 12 из 42 взрослых больных БА побочный эффект наблюдался при приеме 1000 мг парацетамола, тогда как доза 500 мг не вызывала каких-либо нежелательных проявлений [21].

Аспириновой триадой страдают 3—10% взрослых больных БА [10, 11, 22], а среди стероидозависимых пациентов положительная реакция на провокацию ацетилсалициловой кислотой подтверждалась у 40% из них [11]. 25% больных, находившихся на искусственной вентиляции легких по поводу тяжелого обострения БА, имели непереносимость ацетилсалициловой кислоты, о которой во многих случаях не подозревали ни сами больные, ни врачи [10, 11].

Патогенез

Сегодня не существует общепринятой теории, объясняющей этиологию и патогенез аспириновой астмы, а также механизмы развития непереносимости анальгетиков.

Повышенный риск возникновения свистящего дыхания у детей раннего возраста, чьи мамы во время беременности часто применяли парацетамол, связывают с истощением глютатиона в легочной ткани и подавлением его антиоксидантных свойств [3].

У больных аспириновой астмой не найдены изменения в фармакологических свойствах или биотрансформации ацетилсалициловой кислоты [10, 25]. Как правило, астматические симптомы могут развиться и при приеме анальгетиков другой химической структуры.

Таким образом, хотя патогенез аспириновой астмы окончательно не выяснен, сегодня наиболее распространенной можно считать теорию ингибирования НПВП фермента циклооксигеназы с последующим накоплением в респираторном тракте сульфидопептидных лейкотриенов, вызывающих у больных формирование обструктивного синдрома [10, 11, 25].

Наследственный путь передачи аспириновой астмы не доказан [25]. А. Е. Богорад и соавт. описывают семейную форму аспириновой астмы у нескольких поколений больных [33].

Диагностика

Лабораторная диагностика непереносимости НПВП и самой аспириновой астмы по-прежнему достаточно сложна [11, 12, 17, 21, 31, 35]. «Золотым» стандартом признан провокационный пероральный тест ацетилсалициловой кислотой или ингаляционный тест лизин-ацетилсалициловой кислотой — с последующим исследованием функциональных показателей легких и определением уровня ЛтC4, ЛтE4 в моче и назальной лаважной жидкости [36]. Данные G. Rachelefsky о частоте распространенности непереносимости НПВП у детей с БА (14—28%), приводимые в рамках Национальной программы России, были получены в ходе 4-часового изучения воздействия 300 мг аспирина per os на бронхиальную проходимость у больных, принимавших ингаляционные кортикостероиды или кромоны [7]. Аспирин-индуцированный бронхоспазм диагностирован авторами на основании одного из следующих признаков: снижения после приема ацетилсалициловой кислоты ОФВ1 более чем на 30% и МОС25-75 на 20% по сравнению с базальным уровнем; снижения функциональных показателей легких, продолжавшегося на протяжении всего периода тестирования; вынужденного прекращения тестирования из-за острого бронхоспазма, развившегося у больного в ответ на прием ацетилсалициловой кислоты.

Однако провокационный тест ацетилсалициловой кислотой у ряда больных может вызвать парадоксальную реакцию в виде бронходилатации, которая в дальнейшем обычно заканчивается бронхоконстрикцией [35].

Тяжесть респираторных проявлений у больных БА, как правило, зависит от антициклооксигеназной активности НПВП, дозы и пути их введения [13, 14, 35].

При приеме комбинированных анальгетиков побочные реакции могут быть связаны с входящими в их состав эмульгаторами, витаминами, седативными и консервирующими веществами; играют также роль сопутствующие заболевания печени, желудочно-кишечного тракта, физические /психоэмоциональные стрессы у больного и т. д. [1, 12, 24].

Нередко непереносимость анальгетиков можно диагностировать только на основании данных положительного фармакологического анамнеза (побочные эффекты НПВП, развившиеся в разное время после их приема) [5].

Кожная проба на лизин-аспирин дает отрицательную реакцию [10]. Уровень общего IgЕ крови у детей и взрослых больных с аспириновой астмой ничем не отличался от этого показателя у контрольной группы больных БА с нормальной переносимостью анальгетиков, однако содержание IgG4 в крови было вдвое выше у лиц с аспириновой астмой [10, 11].

Болезнь начинается как вазомоторный круглогодичный ринит/риносинусит, который персистирует месяцами, иногда годами. Вначале в назальной жидкости у таких пациентов находят много эозинофилов (60—80%), позже (через несколько месяцев — три года) у них развиваются назальные полипы, при которых количество эозинофилов снижается примерно вдвое. В дальнейшем обычно присоединяются симптомы БА и непереносимости НПВП.

У детей клиническая симптоматика назального полипоза у детей и взрослых ничем не отличается [37]; однако у маленьких пациентов прежде всего следует исключить наличие муковисцидоза и синдрома неподвижности ресничек. По данным A. Szczeklik соавт., из 330 взрослых больных аспириновой астмой 77% имели симптомы ринита, которые появлялись в возрасте 20—40 лет [11]. При этом заложенность носа и насморк, а также снижение обоняния и чихание были наиболее типичными симптомами (89—92%), тогда как локальная синусная боль у больных отмечалась реже.

Первые симптомы непереносимости НПВП обычно возникают в возрасте 30—40 лет, чаще у женщин. Большинство таких больных (

60%) имеют в анамнезе хроническую крапивницу, у 70% находят повышенное количество эозинофилов в мокроте.

Непереносимость НПВП может проявиться в виде:

Как правило, у больных аспириновой астмой в течение первых 30 мин — 4 ч после приема НПВП возникают острый бронхоспазм, покраснение лица, глаз, ринорея, периорбитальный отек [5, 11, 14]. Приступы астмы учащаются, в дальнейшем в ответ на прием анальгетика могут возникать угрожающие жизни состояния (анафилактический шок, астматический статус, летальный исход). БА у аспирин-чувствительных больных приобретает прогрессирующее тяжелое течение, что довольно часто требует назначения системных глюкокортикостероидов [11].

Кожные и гастроинтестинальные симптомы в результате непереносимости НПВП обычно появляются позже — через 6—24 ч и даже один-два дня после их приема[1, 12].

Одновременный прием β₂-агонистов, антигистаминных и метилксантиновых препаратов замедляет клинические проявления непереносимости НПВП у больных БА, а теофедрин оказывает двухстадийное действие: обычно больные сначала отмечают улучшение бронхиальной проходимости, затем у них наступает бронхоспазм [35].

Описаны случаи возникновения анафилактического шока после введения больным аспириновой астмой гидрокортизона сукцината [15, 38].

Считают, что соли бензойной кислоты, содержащиеся в большом количестве продуктов (консервы, кондитерские изделия и др.), являются причиной обострений болезни у 30—50% больных аспириновой астмой [14]. Тартразин не ингибирует активность циклооксигеназы и не дает перекрестной реакции с ацетилсалициловой кислотой [10, 14], тогда как возможность подобной связи между сульфитами и ацетилсалициловой кислотой не исключается [39].

Проявления непереносимости НПВП у больных могут исчезать спонтанно, однако такие случаи довольно редки, а аспириновой астмой пациенты страдают пожизненно [17, 25].

Прежде всего пациенты с непереносимостью анальгетиков и аспириновой астмой не должны принимать НПВП, а также продукты, содержащие природные салицилаты (грейпфрут, малина, яблоки, ревень и т. д.).

В качестве альтернативных средств рекомендуют использовать парацетамол и современные НПВП, селективно ингибирующие циклооксигеназу-2: нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб (их разрешено назначать детям старше 12 лет), хотя в высоких дозах они также могут спровоцировать бронхоспазм у чувствительных лиц [40].

Изолированные или диффузные назальные полипы лечат в основном топическими стероидами и/или проводят эндоскопическую эндоназальную полисинусотомию. «Хотя доказано, что ни самая тщательная операция, ни кортикостероидная терапия не в состоянии излечить полипозный риносинусит, однако они дают возможность значительно улучшить качество жизни больных и удлинить промежутки между рецидивами. Группа ведущих ученых мира рекомендует следующую схему этапного лечения полипозного синусита: первая-вторая стадия — интраназальные кортикостероиды; третья стадия — короткий курс системной глюкокортикоидной терапии + назальные кортикостероиды; если терапия неэффективна — хирургическое лечение (Position statemet on nasal polyps, 1994). Короткий курс общей кортикостероидной терапии, называемый «медикаментозная полипотомия», широко применяется в лечении полипозного риносинусита, причем считается, что его эффективность не уступает эффекту инструментальной полипотомии (T. Lindhalt et al., 1988; K. Holmgren, G. Karksson, 1994). Эта позиция является общепринятой практически во всем мире, но пока с большим трудом завоевывает свое место в умах отоларингологов в России и бывших республиках СССР (цитируется по А. С. Лопатину) [41].

Следует помнить о том, что полипэктомия может стать причиной тяжелого обострения БА.

По данным A. Szczeklik соавт., взрослые больные аспириновой астмой, проживающие в Европе, имеют в анамнезе

2-3 полипэктомии [10]. Мы наблюдали двоих детей в возрасте 11 и 14 лет с диагнозом аспириновой астмы, перенесших 10 и 15 полипэктомий соответственно [42].

В лечении аспириновой астмы иногда используют кромоны [31].

Установлено, что блокаторы лейкотриеновых рецепторов способствуют улучшению не только клинических симптомов БА и показателей спирометрии, но и экстрапульмональных проявлений заболевания (назальные, гастроинтестинальные, кожные симптомы) [43, 44]. Однако следует помнить о том, что примерно у 1/3 пациентов чувствительность к антилейкотриеновым препаратам поначалу может не проявляться: обычно этот показатель оценивается к концу 3-4-й недели от начала их приема [46].

В литературе нет данных о терапевтической эффективности у больных аспириновой астмой сочетанного применения блокатора лейкотриеновых рецепторов и ингибитора фермента липооксигеназы, например зилеутона, зафирлукаста и монтелукаста.

У большей части больных с аспириновой триадой имеет место тяжелое течение БА, которое требует назначения гормональной терапии. Так, по данным A. Szczeklik и соавт., из 360 таких больных 80% принимали ингаляционные кортикостероиды, а 1/3 нуждались в их пероральном приеме; лечение иммуносупрессирующим препаратом циклоспорином А не способствовало снижению зависимости от стероидов [11].

Последние исследования подтверждают комплементарный эффект при сочетанном применении антилейкотриеновых и гормональных средств в терапии больных БА, в том числе и с аспириновым вариантом течения астмы [45—50].

У больных с аспириновой астмой, имеющих высокую сенсибилизацию к аэроаллергенам, при проведении специфической аллерговакцинации причинно-значимыми аллергенами может быть достигнут хороший клинический эффект [51].

При классическом симптомокомплексе (риносинусит + назальный полипоз + БА + эозинофилия) эффективна десенситизация аспирином. Регулярный прием определенных доз аспирина оказывает down-регулирующее влияние на уровень рецепторов цистеиновых лейкотриенов [10]. Этот метод лечения взрослых больных аспириновой астмой способствовал у 2/3 из них снижению проявлений риносинусита, а у 1/2 — клинической симптоматики заболевания. Особенно хороший эффект десенситизации достигается у больных аспириновой астмой, имеющих в анамнезе полипотомию. При анафилактической реакции на анальгетики десенситизация ацетилсалициловой кислотой противопоказана.

В литературе последних лет появились сообщения о том, что ацикловир — препарат, ингибирующий ДНК-полимеразу вируса герпеса, — помогает предотвратить развитие бронхоспазма и снизить уровень ЛтЕ4 в моче у больных аспириновой астмой. У таких пациентов предварительное вдыхание сальметерола оказывает мощный бронхопротективный эффект при проведении провокационного теста лизин-ацетилсалициловой кислотой.

Проведенный нами 8-недельный курс лечения рокситромицином у взрослых больных с аспириновой астмой позволил достоверно уменьшить симптоматику заболевания и снизить количество эозинофилов в крови и мокроте. Хотя влияния препарата на экскрецию ЛтЕ4 в моче при этом не отмечалось, воздействие на эозинофильную инфильтрацию респираторного тракта может представлять собой новый подход к терапии аспириновой астмы. Мизопростол — аналог простагландина Е2 — не улучшает клиническое течение аспириновой астмы и не влияет на метаболизм аспирина.

Распространенность аспириновой астмы в детском возрасте, особенности ее течения, а также многие неясные вопросы терапии этой очень сложной формы БА требуют дальнейших исследований, накопления и обобщения фактов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
Детская городская поликлиника №102, Москва

Источник